达沙替尼（Dasatinib）消除人类脂肪中衰老细胞的实验性药物可减轻糖尿病症状

UConn Health 的科学家们发现，消除人体脂肪中陈旧的、功能失调的衰老细胞可以减轻糖尿病的特征性症状。他们的研究表明，使用达沙替尼和槲皮素这两种实验药物作为针对携带人类脂肪植入物的免疫缺陷小鼠中特定衰老细胞群的治疗方法，几乎​​完全消除了脂肪组织的不良影响。

该团队声称这一发现可能会为 2 型糖尿病和其他代谢疾病带来新的治疗方法。“这些药物可以使人体脂肪健康，这可能很棒，”研究负责人、康涅狄格大学衰老中心和康涅狄格大学健康遗传学和基因组科学系助理教授徐明博士说。“结果非常令人印象深刻，为潜在的临床试验扫清了道路。”

Xu 及其同事在Cell Metabolis m 中报告了他们的发现，在一篇题为“靶向脂肪组织中的p21 Cip1高表达细胞可减轻肥胖患者的胰岛素抵抗”的论文中，他们总结道，“我们的发现为追求靶向 p21高细胞作为缓解胰岛素抵抗的新疗法。”

作者写道，疾病预防控制中心的数据表明，超过 9300 万美国成年人肥胖。作者写道：“肥胖会加速衰老过程，并且是发展 2 型糖尿病 (T2D) 的最重要风险因素之一，这是老年人死亡的主要原因之一。” 事实上，根据 UConn Health 引用的其他 CDC 数据，T2D 是美国最常见的代谢疾病，影响约 3400 万人，或每 10 个美国居民中就有一个。大多数糖尿病患者都有胰岛素抵抗，这与肥胖、缺乏运动和不良饮食有关。

我们体内的细胞不断自我更新，随着新细胞的产生，旧细胞会老化和死亡。但有时这个过程会出错，受损的细胞会持续存在。这些衰老细胞对附近的其他细胞产生不良影响，从而改变邻近细胞处理糖或蛋白质的方式，从而导致代谢问题。“细胞衰老是指响应一系列细胞压力而发生的细胞命运，本质上涉及不可逆的增殖停滞，”该团队继续说道。“衰老细胞在肥胖和衰老的多个组织中积累，它们会分泌多种促炎细胞因子、趋化因子和蛋白酶，称为衰老相关分泌表型 (SASP)。”

研究小组利用单细胞转录组学技术，重点研究了以前未探索过的衰老细胞群，即 p21 Cip1高表达（p21 high）细胞，该细胞表达高水平的 p21，这是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，是关键的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂之一。细胞衰老的标志物。他们写道：“虽然 p21 是衰老细胞的两个主要调节剂和细胞标志物之一，但在体内各种病理条件下，p21高细胞的作用仍然很大程度上未知。”

在他们的研究中，Xu 及其同事研究了在小鼠模型中靶向 P21高细胞的效果，并在携带人体脂肪组织移植物的动物中测试了达沙替尼和槲皮素这两种药物。达沙替尼和槲皮素先前已被证明可以延长老年小鼠的寿命和保持健康。此外，该团队指出，“达沙替尼加槲皮素 (D+Q) 已被证明可以特异性杀死衰老细胞。” 脂肪组织是由已知有代谢问题的肥胖者捐赠的。

该团队首先证实，喂食高脂肪饮食的肥胖动物在脂肪组织中积累了 p21高细胞。使用他们新开发的小鼠模型，研究人员随后证明，每月清除一次衰老细胞对减缓糖尿病的发展和减轻肥胖小鼠的糖尿病症状都是有效的。他们写道：“我们的研究表明，p21高细胞是 T2D 干预的一个新的、潜在的可翻译目标。” “每月清除 p21高细胞可以对肥胖小鼠的 IR 提供长期保护作用。” 他们声称他们的综合数据“……提供了间歇性清除 p21高细胞可以针对肥胖引起的代谢功能障碍提供长期保护，清除时间可以非常灵活，增强了潜在的临床适用性。”

研究还表明，达沙替尼加槲皮素可以杀死来自人类脂肪组织（内脏脂肪组织；VAT）培养物的衰老细胞。如果不进行治疗，人体脂肪组织会导致免疫缺陷小鼠出现代谢问题。用达沙替尼和槲皮素治疗后，脂肪组织的有害影响几乎消除。“这些增值税样本中的 D+Q 处理完全减轻了移植增值税的有害代谢影响，”他们说。徐指出，之前的研究集中在不同的细胞标志物上，但清除高表达 p21 的细胞对缓解糖尿病的作用如此显着，因此该标志物应该得到更多关注。 “我们的研究表明 p21高细胞是 T2D 干预的一个新的和潜在的可翻译目标。”

他们说，减轻脂肪对新陈代谢的负面影响的能力的发现是一个戏剧性的结果，如果一种疗法对人类有效，它将是一种改变糖尿病的治疗方法。徐与康涅狄格大学的科学家 Lichao Wang 博士、Binsheng Wang 博士以及康涅狄格大学健康学院和梅奥诊所的同事现在正在寻求在临床试验中使用达沙替尼和槲皮素组合，看看这些药物是否可以改善人类的 T2D耐心。“尽管这些临床前结果非常有希望，但大规模临床试验对于在临床使用前检查这些药物在人体中的有效性和安全性绝对至关重要，”徐强调。

该团队还指出，他们的人体脂肪组织移植模型可以在寻找其他可能降低胰岛素抵抗的药物方面有更广泛的应用。“……我们在这里开发的人体脂肪组织移植模型可用于筛选人体脂肪组织上的一系列衰老药物或其他药物，以减轻体内 IR，这有可能成为未来精准医学的宝贵工具。”