杜韦利西布在欧洲获批用于治疗复发性/难治性 CLL 或滤泡性淋巴瘤

欧洲药品管理局已授予 duvelisib (Copiktra) 的上市许可，用于单药用于既往接受过至少 2 种治疗的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者或至少2 既往全身治疗。1

该决定是在人用医药产品委员会于 2021 年 4 月发布的积极意见之后做出的。2

根据 DUO 3 期试验 (NCT02004522) 的数据，在复发性/难治性 CLL 或小淋巴细胞白血病 (SLL) 患者中，与奥法木单抗 (Arzerra) 相比，Duvelisib 将疾病进展或死亡的风险降低了 48%。3根据独立审查委员会 (IRC) 的评估，研究组的中位 PFS 为 13.3 个月(95% CI，12.1-16.8)，而对照组为 9.9 个月(95% CI，9.2-11.3)(HR，0.52;P <.001)。根据研究者评估，duvelisib 的中位 PFS 为 17.6 个月(95% CI，15-22)，ofatumumab 为 9.7 个月(95% CI，9-11)(HR，0.40;P <.0001)。

在 DYNAMO 2 期试验 (NCT01882803) 中，发现该药物的客观缓解率 (ORR) 为每个 IRC 47.3%(95% CI，38.4%-56.3%)和 59.7%(95% CI，50.7%- 68.2%) 根据研究者对惰性非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者的评估。4在滤泡性淋巴瘤患者 (n = 83) 中，这些比率分别为 42.2% (95% CI, 31.4%-53.5%) 和 53.0% (95% CI, 41.7%-64.1%)。

在 28 例 SLL 患者中，ORR 率分别为 67.9%(95% CI，47.6%-84.1%)和 85.7%(95% CI，67.3%-96.0%)，分别为 38.9%(95% CI) , 17.3%-64.3%) 和 50.0% (95% CI, 26.0%-74.0%)，分别在 18 名边缘区 B 细胞淋巴瘤患者中。

Secura Bio 首席医疗官 David M. Cohan 医学博士在一份新闻稿中表示：“这项市场授权是帮助患有复发或复发性 CLL 和 FL、目前选择有限且结果不佳的患者迈出的重要一步。” “当商业推出时，[duvelisib] 将为欧洲大部分地区的患者和医生提供一种口服的 PI3K 双重抑制剂，这种治疗选择与这些无法治愈的疾病的其他可用疗法不同。”

在多中心、随机、开放标签的 3 期 DUO 研究中，研究人员比较了单药 duvelisib 与单药 ofatumumab 在复发/难治性 CLL/SLL 患者中的安全性和有效性。

为了符合条件，患者需要患有活动性疾病，需要根据 CLL 标准国际研讨会或修订后的国际工作组标准进行治疗。此外，患者必须在至少 1 次先前治疗期间出现进展或复发。其他合格标准要求放射学可测量的疾病和可接受的肾和肝功能。

该试验共招募了 319 名患者，他们以 1:1 的比例随机接受 duvelisib，每日两次，每次 25 mg，分 28 天为一个周期，第一个周期为 21 天(n = 160)或奥法木单抗(ofatumumab)除外( n = 159)。奥法木单抗的剂量是基于批准的药物说明书中概述的剂量和时间表，用于复发性 CLL 患者。

该试验的主要终点是每个 IRC 的 PFS，而次要终点包括每个 IRC 的 ORR 和总生存期 (OS)。

患者的基线特征在 2 个治疗组之间得到了很好的平衡。两组的中位年龄均为 69 岁，60% 的患者为男性。大多数患者的 ECOG 体能状态为 0 或 1。研究组从初始诊断的中位时间为 7.5 年，而对照组为 6.7 年。在治疗开始时，两组中 56% 的患者至少有 Rai III 期。此外，分别有 46% 和 45% 的患者患有大块病变。两组既往治疗的中位数为 2。

其他数据表明，duvelisib 带来的 PFS 益处在几个预定义的亚组中得到维持，包括那些具有高风险细胞遗传标记的亚组。在肿瘤含有 del(17p)/ TP53突变的患者中，每个 IRC 的中位 PFS 分别为 duvelisib 和 ofatumumab 12.7 个月和 9.0 个月(HR，0.40;P = .0002)。根据研究者的评估，研究组和对照组中该亚组的中位 PFS 分别为 13.8 个月和 9.5 个月(HR，0.41;P = .0003)。

此外，根据 IRC 评估，duvelisib 和 ofatumumab 的 ORR 分别为 73.8% 和 45.3% ( P <.0001)。尽管两组的 12 个月生存概率为 86%(HR，0.99;95% CI，0.65-1.50)，但任一治疗组尚未达到中位 OS。

关于安全性，几乎所有双臂患者都报告了毒性。Duvelisib 和奥法木单抗报告的最常见的血液学不良反应包括中性粒细胞减少症(33% 对 21%)、贫血(23% 对 10%)和血小板减少症(15% 对 6%)。Duvelisib 的非血液学毒性包括腹泻 (51%)、发热 (29%)、恶心 (23%) 和咳嗽 (21%)。在调查组和对照组中，分别有 13% 和 8% 的人经历了结肠炎。

在单臂、开放标签、全球 2 期 DYNAMO 研究中，研究人员检查了 duvelisib 单药治疗对利妥昔单抗 (Rituxan) 和化疗或放射免疫疗法难治的复发性惰性 NHL 患者的安全性和抗肿瘤活性。

要符合参与资格，患者需要年满 18 岁;有组织学证实的滤泡性淋巴瘤、SLL 或边缘区淋巴瘤 (MZL);放射学可测量的疾病;利妥昔单抗和化学疗法或放射免疫疗法均难治的疾病;ECOG 体能状态为 0 到 2;和可接受的肾和肝功能。之前接受的至少一种化疗方案必须含有烷化剂或嘌呤类似物。

共有 129 名患者参加了试验并接受了至少 1 剂 duvelisib;其中 83 名患者患有滤泡性淋巴瘤，28 名患有 SLL，18 名患有 MZL。患者在 28 天的治疗周期中连续接受每天两次 25 mg 的 duvelisib，直至疾病进展、无法耐受的毒性或死亡。

该研究的主要终点是根据 IRC 评估的 ORR，而次要终点包括反应持续时间 (DOR)、PFS、OS 和反应时间 (TTR)。

研究参与者的中位年龄为 65 岁(范围，30-90)，大多数患者为男性 (68.2%) 和白人 (89.9%)。85% 的患者患有晚期惰性 NHL，67% 的患者乳酸脱氢酶升高。大多数患者的 ECOG 体能状态为 1 (94.6%)。值得注意的是，根据滤泡性淋巴瘤国际预后指数，在滤泡性淋巴瘤患者中，87% 被认为是中危或高危。参与者接受了中位数为 3 线的先前治疗(范围，1-18)。

该研究的其他数据显示，美国境内患者与非美国患者相比，duvelisib 的 ORR 在数值上更高，分别为 59% 和 41%。相反，发现先前接受苯达莫司汀的患者的 ORR 低于未接受苯达莫司汀的患者，分别为 39% 和 62%。发现 83% 的患者使用 duvelisib 减少了淋巴结肿瘤负荷。

此外，中位 TTR 为 1.87 个月(范围，1.4-11.7)，中位 DOR 为 10 个月(95% CI，6.5-10.5)，中位 PFS 为 9.5 个月(95% CI，8.1-11.8)，并且中位 OS 为 28.9 个月(95% CI，21.4——不可估计)。

在这项研究中，最常报告的任何级别的毒性包括腹泻 (48.8%)、恶心 (29.5%)、中性粒细胞减少 (28.7%)、疲劳 (27.9%) 和咳嗽 (27.1%)。最常见的 3 级或更高级别的影响包括中性粒细胞减少 (24.8%)、腹泻 (14.7%)、贫血 (14.7%) 和血小板减少 (11.6%)。