非小细胞肺癌的当前药物途径

敏感EGFR突变

EGFR 突变最常见于组织学为腺癌的非吸烟者或前轻度吸烟者。2 种最常见的 EGFR 基因突变是 45% 患者的外显子 19 缺失和 40% 的外显子 21 (L858R) 点突变。目前使用的药物包括奥希替尼(Tagrisso;阿斯利康)，这是目前一线治疗的护理标准;达克替尼(Vizimpro;辉瑞);阿法替尼(Gilotrif;勃林格殷格翰);厄洛替尼(特罗凯;基因泰克);和吉非替尼(易瑞沙;阿斯利康)。

此外，奥希替尼的使用最近已转移到具有敏感 EGFR 突变的 IB-IIIA 期 NSCLC 的辅助设置。2,12具有 EGFR 突变的肿瘤对免疫检查点抑制剂 (ICI) 没有反应，但 atezolizumab (Tecentriq; Genentech) 四联方案除外。

EGFR 外显子 20 插入突变

EGFR 外显子 20 插入突变占所见 EGFR 突变的 4% 至 10%。到目前为止，EGFR 外显子 20 突变的患者在接受现有的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗时预后不佳。Amivantamab 是一种针对 MET 受体和 EGFR 的双特异性抗体，已在接受或接受铂类化疗后进展的患者中进行了研究。在 CHRYSALIS 的 1 期研究 (NCT02609776) 中，amivantamab 的 ORR 为 40%(3.7% 为完全缓解，36.3% 为部分缓解)。中位 OS 和 PFS 的不成熟数据分别显示为 22.8 个月和 8.3 个月。

ALK 重排

ALK 融合是 ALK 基因(编码酪氨酸激酶)和另一种基因产物(最常见的是 EML4)重排的结果。它们产生的融合产物是一种具有组成性活性的激酶，可增加细胞增殖和存活。

具有 ALK 突变的肿瘤对 ICI 没有反应。2 目前的药物包括艾乐替尼(Alecensa;Genentech)，这是一线治疗的标准;brigatinib(Alunbrig：武田肿瘤学);色瑞替尼(Zykadia;诺华);克唑替尼(Xalkori;辉瑞);和劳拉替尼(Lorbrena;辉瑞)。

ROS1 重排

ROS1 酪氨酸激酶在分子功能上与 ALK 非常相似。在EGFR突变、KRAS突变和ALK基因融合阴性的患者中，ROS1的发生频率更高。对 ICI 的响应被截断，ORR 为 17%。2目前的药物包括克唑替尼，一种首选的一线治疗药物;色瑞替尼;entrectinib(Rozlytrek;Genentech)，一种首选的一线治疗;和劳拉替尼，保留用于二线治疗。2

BRAF V600E 突变

BRAF 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是 MAP/ERK 激酶途径的一部分。BRAF 基因的突变与更具侵袭性的肿瘤组织学和较差的预后相关。BRAF 突变患者对 ICI 的反应率为 24%。2目前针对这些突变的靶向药物包括 dabrafenib(Tafinlar;Novartis)加曲美替尼(Mekinist;Novartis)，这是首选;或 vemurafenib(Zelboraf;基因泰克)单一疗法。2

NTRK1/2/3 基因融合

NTRK 基因编码 3 个 TRK 蛋白(TRKA、TRKB 和 TRKC)，这些蛋白在外周和中枢神经系统神经元的细胞生长、分化和凋亡中起重要作用。NTRK 融合

在 NSCLC 中的发生率为 0.2% 至 4%。2,13,14尚不清楚 NTRK 突变是否存在种族相关或社会行为相关的偏好。15目前的疗法包括 larotrectinib(Vitrakvi;拜耳)和 entrectinib。

MET 外显子 14 (METex14) 跳跃突变

在大约 3% 的 NSCLC 病例中发现了 METex14 跳跃突变，并且在女性、70 岁或以上的患者、不吸烟者和肺肉瘤样癌患者中更常见。METex14 跳跃突变与不良预后相关，与 KRAS 和 BRAF 突变不同，对免疫疗法的反应被截断为 16% 至 17% 的 ORR。2,3,16当前指南推荐的药物包括 capmatinib(Tabrecta;Novartis)、tepotinib(Tepmetko;EMD Serono)和克唑替尼。此外，研究药物 savolitinib(AZD6094;阿斯利康)是一种正在研究的选择性 MET 抑制剂。

RET重排

当编码 RET 的基因与其他基因融合时，就会发生 RET 重排，导致融合 RET 蛋白过度表达并增加细胞增殖。RET 融合是 1% 至 2% NSCLC 诊断的致癌驱动因素。

免疫治疗反应最小，反应率为 6%。目前可以使用的药物包括 selpercatinib(Retevmo;礼来公司)，一种首选的治疗方法;pralsetinib(Gavreto;Blueprint Medicines 和 Genentech)，一种首选治疗方法;以及卡博替尼和凡德他尼(Caprelsa;赛诺菲健赞)。2,3,17-20

PD-1/PD-L1 轴

靶向 PD-1/PD-L1 轴的 ICI 通过逆转肿瘤介导的 T 细胞失活和改善免疫抗肿瘤反应起作用。PD-1 受体抑制剂包括 nivolumab(Opdivo;Bristol Myers Squibb)、pembrolizumab(Keytruda;默克)和最近的 cemiplimab(Libtayo;Regeneron Pharmaceuticals 和 Sanofi Genzyme)，而 atezolizumab 和 durvalumab(Imfinzi;AstraZeneca)抑制 PD- L1。

ICI 通常用于驱动突变阴性的患者，并且基本上消除了在一线环境中单独使用化学疗法的需要，除非存在免疫疗法的禁忌症。目前，这种情况下 NSCLC 的所有一线治疗方案都包括 ICI。此外，当 PD-L1 表达为 50% 或更多时，pembrolizumab、atezolizumab 或 cemiplimab 可用作单一疗法。

HER2 突变

HER2(或 ERBB2)与 EGFR(ERBB1)的不同之处在于它没有内源性配体。它通过与 ERBB 家族的其他成员异二聚化来促进肿瘤发生，然后激活各种激酶途径(图 4 1)。尽管其他抗 HER2 药物的起步很艰难，但 TDM-1 或 ado-trastuzumab emtansine 和 trastuzumab deruxtecan 已显示出更高的 ORR。