乐伐替尼治疗肝细胞癌的作用机制是什么？

乐伐替尼的作用机制是什么?

K-HH Lenvatinib (Lenvima, Eisai) 是一种酪氨酸激酶抑制剂，选择性靶向 血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 1 至 3、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 1 至 4、血小板衍生生长因子受体 α、RET 和成套工具。根据临床前研究，这种口服药物通过抑制由 VEGF 和 FGF 驱动的血管生成以及依赖于 KIT 的血管生成，此外还可以阻断 RET 融合/RET 突变体肿瘤发生和与 VEGFR3 相关的淋巴管生成。

G&H 目前乐伐替尼在哪些国家获批用于治疗肝细胞癌，适用于哪些患者?

K-HH 2018 年 3 月，日本成为第一个批准乐伐替尼治疗不可切除肝细胞癌(HCC)的国家。2018 年 8 月，该药在美国和韩国获批用于不可切除 HCC 的一线治疗，并获得欧盟委员会的上市许可，可作为晚期成人患者的一线治疗选择。或不可切除的 HCC 且之前未接受过任何全身治疗。2018 年 9 月，该药物还在中国获批用于治疗既往未接受全身治疗的不可切除 HCC。

应该指出的是，乐伐替尼是 HCC 一线治疗多次失败后的第一个突破。一些化合物在随机、对照、3 期试验中失败，不仅在一线设置(舒尼替尼、brivanib、linifanib、厄洛替尼、多柔比星)而且在二线设置(brivanib、依维莫司、ramucirumab、tivantinib、ADI- PEG20，S-1)。造成这些失败的原因有很多，但一个是功效和毒性之间的不平衡。乐伐替尼的高反应率和可接受的毒性特征可能是其成功的原因。

G&H 乐伐替尼单药治疗不可切除 HCC 的主要研究结果是什么?

K-HH 关键研究是 REFLECT 试验，这是一项 3 期、随机、多中心、开放标签试验，该试验评估了乐伐替尼与索拉非尼(Nexavar，拜耳)在不可切除 HCC 的一线治疗中的使用情况。在这项研究 (n=954) 中，乐伐替尼达到了总生存期的主要终点，表明该药物不劣于索拉非尼。乐伐替尼的中位总生存期为 13.6 个月，而索拉非尼为 12.3 个月。对于无进展生存期、客观缓解率和进展时间等次要终点，与索拉非尼相比，乐伐替尼被发现更优越，并且具有临床意义的改善。

G&H 乐伐替尼对生活质量有何影响?

K-HH生活 质量 在 REFLECT 试验中使用经过验证的欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 生活质量问卷 (QLQ) C30 及其 HCC 特定模块 EORTC QLQ-HCC18 进行评估。根据这些仪器，与索拉非尼相比，乐伐替尼与角色功能、一般癌症疼痛、腹泻、营养和身体形象的延迟恶化有关。特别是在腹泻和营养方面，服用乐伐替尼的患者与服用索拉非尼的患者的症状恶化延迟了一个多月。

G&H 与乐伐替尼相关的最常见不良事件有哪些，与索拉非尼相关的不良事件相比如何?

K-HH 根据 REFLECT 试验的结果，在服用乐伐替尼的患者与服用索拉非尼的患者中，所有级别的治疗出现的不良事件 (TEAE) 似乎都具有可比性。然而，应该指出的是，乐伐替尼组的患者比索拉非尼组的患者暴露于药物的时间长 2 个月。只要患者在服用药物，就会记录 TEAE，这也有助于延长乐伐替尼组的观察期。在校正实际治疗持续时间后，所有级别的不良事件、3 级或更高级别的不良事件以及严重不良事件的发生率在 2 组之间具有可比性，或者在乐伐替尼组中更低。

高血压是与乐伐替尼相关的最常见的不良事件。此外，与索拉非尼相比，该药物与较少发生的手足皮肤反应有关。 需要收集更多数据以通过实际经验了解乐伐替尼的潜在安全性。

G&H 乐伐替尼的最佳剂量是多少?药物可以有效地减少和增加剂量吗?

K-HH 在 REFLECT 试验中，乐伐替尼的平均剂量强度对于至少 60 公斤的患者为 10.5 毫克/天，对于体重低于 60 公斤的患者为 7.0 毫克/天(分别为计划起始剂量的 87.7% 和 87.5%) . 因此，建议至少 60 kg 的患者从 12 mg 的剂量开始，而体重低于 60 kg 的患者从 8 mg 的剂量开始(尽管可能需要对个别患者进行临床考虑)。比较两组疗效，临床结果无显着差异。

可能需要减少或中断剂量以有效管理不良事件。关于乐伐替尼剂量重新递增的安全性和有效性的数据有限。

G&H 服用乐伐替尼的患者需要哪些后续护理?

K-HH 应定期监测这些患者的血压、尿液分析、血清钙水平、血清促甲状腺激素水平和心功能。如果患者患有高血压，这是与乐伐替尼相关的最常见的不良事件，则应为他们开具抗高血压药物。

G&H 到目前为止，真实世界的经验与该药物的临床试验数据相比如何?

K-HH 据 我所知，乐伐替尼自批准以来已在日本用于大约 4000 名患者。它已被约40%的患者用作一线治疗，另外约40%的患者用作二线治疗，约15%的患者用作三线治疗，但在所有线中均显示出良好的疗效。

G&H 乐伐替尼在当前 HCC 治疗方案中的位置是什么?这种药物是否应该作为一线治疗代替索拉非尼，反之亦然?

K-HH 根据欧洲肝脏研究协会和美国肝病研究协会的说法，乐伐替尼是与索拉非尼相当的一线治疗选择。然而，与索拉非尼相比，乐伐替尼显示出更高的客观缓解率和更长的无进展生存期和进展时间。此外，与接受乐伐替尼治疗的患者相比，接受索拉非尼治疗的患者在生活质量的特定指标上下降得更快，这意味着与索拉非尼相比，乐伐替尼所见的疗效益处并没有以牺牲生活质量为代价。因此，选择乐伐替尼作为不可切除 HCC 的一线治疗是有道理的。

在所有癌症中，包括 HCC 在内，应该选择哪种治疗作为第一线是一个重要问题。第一次治疗可以决定未来的治疗方向。如果第一次治疗反应良好，下一次治疗也可能出现良好反应。相反，如果第一次治疗的反应很差，则很难期待第二次治疗的反应良好。此外，在不可切除的 HCC 中，10 名患者中有 3 至 4 名可能因突发肝功能衰竭而无法接受二线治疗。考虑到所有这些因素，我认为使用最有效的治疗作为一线治疗是个好主意。

G&H 对乐伐替尼无反应的患者应使用哪种二线药物?

K-HH 迄今为止，在韩国，瑞戈非尼(Stivarga、拜耳)和纳武单抗(Opdivo、百时美施贵宝)是索拉非尼失败后二线治疗的选择。然而，对于乐伐替尼治疗失败后的患者，尚无确定的治疗方案。基于在 REFLECT 研究中大约 25% 接受乐伐替尼作为一线治疗的患者也接受了索拉非尼的事实，我们可以在乐伐替尼失败后在现实世界的临床环境中使用索拉非尼。在 REFLECT 研究中，三分之一的患者群体(随机分配至乐伐替尼的 156/478 名患者和随机分配至索拉非尼的 184/476 名患者)接受了后续抗癌药物治疗，最常见的是索拉非尼(乐伐替尼组为 25%)。东部肿瘤合作小组的表现状态和实验室评估，包括肝功能测试，在随后的治疗之前，两组之间具有可比性。在这些患者中， 中位总生存期为 21 个月和17个月，乐伐替尼组和索拉非尼组的客观缓解率分别为 27.6% 和 8.7%。

G&H 涉及在 HCC 患者中使用乐伐替尼的研究的下一步是什么?

K-HH 也许乐伐替尼应该在早期疾病中与化学栓塞联合使用进行研究。化疗栓塞加索拉非尼尚未成功，但乐伐替尼的缓解率明显高于索拉非尼，因此乐伐替尼可能具有使疾病降期并允许后续使用局部治疗的潜力。

此外，我们目前正在等待一系列有趣的 lenvatinib 正在进行的研究的结果，例如与 nivolumab 或 pembrolizumab(Keytruda，默克;ClinicalTrials.gov 标识符：分别为 NCT03418922 和 NCT03006926)以及成本效益的组合来自 REFLECT 研究的分析。