恩曲替尼针对患有晚期或无法手术切除的 NTRK 融合阳性实体瘤的儿科或成人患者的 TRK 通路

FDA 批准的 TRK 抑制剂 entrectinib 和 larotrectinib 在治疗各种实体瘤方面已证明安全性和有效性。

神经营养受体酪氨酸激酶 ( NTRK ) 基因，例如NTRK1、NTRK2和NTRK3，可以通过与许多其他基因伙伴形成融合来帮助推动肿瘤发生。尽管NTRK基因融合在实体瘤中的总体流行率低于 1%，但已在多种实体瘤类型中发现NTRK融合，包括乳腺、宫颈、结直肠、肺、唾液腺、甲状腺、肉瘤和神经胶质瘤。对于 NTRK 融合阳性癌症患者，TRK 抑制剂可能提供治疗益处并有可能改善患者的预后。

FDA 批准的治疗NTRK融合阳性实体瘤的疗法

美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了两种疗法用于治疗NTRK融合阳性实体瘤。Larotrectinib 是一种口服选择性泛 TRK 抑制剂，于 2018 年 11 月被批准用于治疗具有NTRK基因融合但没有已知获得性耐药突变的儿童或成人实体瘤患者，这些患者要么是转移性的，要么是手术切除可能导致严重的发病率，并且没有令人满意的替代治疗或治疗后癌症进展。 Larotrectinib 的 FDA 批准得到了 3 项开放标签、单臂临床试验数据的支持：LOXO-TRK-14001 (NCT02122913)、NAVIGATE (NCT02576431) 和 SCOUT (NCT02637687)。主要的综合疗效分析包括前 55 名患有NTRK融合阳性、非中枢神经系统 (CNS) 实体瘤的成人或儿童患者的汇总数据，这些患者在 3 项试验中入选并接受了 1 个或多个剂量的 larotrectinib。

汇总分析的主要终点是独立放射学审查委员会评估的总体缓解率 (ORR)，次要终点包括研究者评估的缓解持续时间 (DOR)、无进展生存期 (PFS) 和安全性。5独立评估的 ORR 为 75%(95% CI，61-85)，研究者评估的 ORR 为 80%(95% CI，67-90)。5未达到中位 DOR 和 PFS。5 93% 的不良事件 (AE) 的严重程度为 1 级或 2 级。最常见的 AE 是贫血 (11%)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) 水平升高 (7%)、体重增加 (7%) 和中性粒细胞计数减少 (7%)。没有 4 级或 5 级 AE 与治疗相关，并且超过 5% 的纳入患者没有发生 3 级治疗相关 AE (TRAE)。对 larotrectinib 有反应的患者没有因 AE 而停止治疗。

Entrectinib 是一种包括 TRK 在内的多种激酶的口服抑制剂，于 2019 年 8 月获得 FDA 批准，用于治疗 12 岁及以上的儿科患者或患有NTRK基因融合且无已知获得性耐药突变的实体瘤成人患者，这些患者是转移性或手术切除可能导致严重并发症且治疗后进展或没有令人满意的标准治疗的患者。Entrectinib 也被 FDA 批准用于治疗患有ROS1阳性转移性非小细胞肺癌的成人。Entrectinib 对NTRK融合患者的批准基于 3 项试验的数据：ALKA-372-001 (EudraCT, 2012–000148–88)、STARTRK-1 (NCT02097810) 和 STARTRK-2 (NCT07256826)。6综合疗效分析包括来自 54 名患有晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤的可评估成年患者的汇总数据，这些患者参加了 3 项试验之一。所有 54 名患者都接受了 1 剂或更多剂 entrectinib，在基线时有可测量的疾病，并在治疗开始后进行了至少 6 个月的随访。

汇总分析的共同主要终点是 ORR 和 DOR，两者均通过盲法独立中央审查进行评估。关键次要终点包括总生存期 (OS)、PFS 和安全性。8 ORR 为 57%(95% CI，43.2-70.8)，中位 DOR 为 10.0 个月(95% CI，7.1-不可估计 [NE]) . 中位 OS 和 PFS 分别为 21 个月(95% CI，14.9-NE)和 11.0 个月(95% CI，8.0-14.9)。一项综合安全性分析包括 68 名NTRK融合阳性肿瘤患者。这些患者中最常见的 3 级或 4 级 TRAE 是体重增加 (10%) 和贫血 (12%)。发生了 3 例严重的 TRAE(即小脑共济失调、认知障碍、头晕)，NTRK 中有3 例患者-融合阳性人群因 TRAE 停止治疗。

新兴的 Larotrectinib 数据

2020 年，报告了来自 LOXO-TRK-14001、NAVIGATE 和 SCOUT 试验的扩展疗效数据。9主要汇总分析中包含的相同 55 名患者的数据与另外 104 名患有非 CNS 实体瘤的成人或儿童患者的数据相结合，这些患者参加了 3 项试验之一。所有患者都接受了 1 个或多个剂量的 larotrectinib。在数据分析时，159 名患者中有 102 名 (64%) 仍在接受治疗。ORR 与主要分析中报告的相似：在 153 名可评估患者中，121 名 (79%; [95% CI, 72-85]) 对治疗有反应。9 儿科患者 (92%) 的 ORR 高于成人(73%)。9中位 DOR 为 35.2 个月(95% CI，22.8-NE)，中位 PFS 为 28.3 个月(95% CI，22.1-NE)。自上次分析以来未发现新的 AE。10% 的患者发生贫血，5% 的患者发生中性粒细胞计数减少。大多数 AE 的严重程度为 1 级或 2 级。 3 级和 4 级 TRAE 分别发生在 13% 和不到 1% 的患者中;其中，最常见的是 ALT 升高 (3%)、贫血 (2%) 和中性粒细胞计数减少 (2%)。5% 的患者出现严重 AE，最常见的是恶心、ALT 升高或 AST 升高(均 <1%)。

此外，2021 年会议摘要报告了 3 项试验之一的总共 206 名成人或儿童患者的数据。研究者评估的 ORR 与前 2 项分析中报告的 ORR 相似(75%;[95% CI，68-81])。10中位 OS 未达到，中位 PFS 为 35.4 个月(95% CI，23.4-55.7)。10 项TRAE 的严重程度主要为 1 级或 2 级。18% 的患者出现 3 级或 4 级 TRAE，2% 的患者因 TRAE 停用 larotrectinib。

2021 年，2 份会议摘要报告了来自参与 LOXO-TRK-14001、SCOUT 和/或 NAVIGATE 试验的患者的肿瘤类型特异性数据。一份会议摘要报告了 20 名参加 LOXO-TRK-14001 或 NAVIGATE 的成年小细胞(n = 1)或非小细胞(n = 19)肺癌患者的长期汇总随访数据审判。在可评估反应的 15 名患者中，研究者评估的 ORR 为 73%(95% CI，45-92)。八名可评估的患者有基线 CNS 转移。在这些患者中，ORR 为 63%(95% CI，25-91)。中位 OS 为 40.7 个月(95% CI，17.2-NE)。大多数 AE 的严重程度为 1 级或 2 级。20 名患者中有 16 名经历了 TRAE，2 名患者出现了 3 级 TRAE(即超敏反应、肌痛、体重增加)。

另一份会议摘要报告了 29 名患有乳头状 (n = 20)、滤泡状 (n = 2) 或间变性 (n = 7) 甲状腺癌的成人或儿童患者的数据，这些患者参加了 LOXO-TRK-14001、NAVIGATE ，和 SCOUT 试验。在对 28 名可评估患者的数据进行汇总分析中，研究者评估的 ORR 为 71%(95% CI，51-87)。分化型甲状腺癌患者的 ORR (86%; [95% CI, 64-97]) 高于间变性甲状腺癌患者 (29%; [95% CI, 4-71])。两名患者有 3 级或更高级别的 TRAE，没有患者因 AE 停止治疗。

此外，一份被接受的手稿报告了 33 名患有原发性 CNS 肿瘤的成人或儿童患者(高级别神经胶质瘤，n = 19;低级别神经胶质瘤，n = 8)的数据，他们参加了 SCOUT 或 NAVIGATE 试验。汇总分析的主要终点是研究者评估的 ORR。在 28 名可评估的患者中，ORR 为 30%(95% CI，16-49)。20 名患者经历了任何级别的 TRAE，而 3 名患者发生了 3 级或 4 级 TRAE。