劳拉替尼重要安全信息说明书

禁忌症： 服用强效 CYP3A 诱导剂的患者禁用 LORBRENA，因为有可能导致严重的肝毒性。

伴随使用强 CYP3A 诱导剂的严重肝毒性风险：接受单剂量 LORBRENA 和每日多次剂量利福平(一种强 CYP3A 诱导剂)的 12 名健康受试者中有 10 名发生严重肝毒性。50% 的受试者出现 4 级 ALT 或 AST 升高，33% 的受试者出现 3 级升高，8% 的受试者出现 2 级升高。ALT 或 AST 升高发生在 3 天内，中位数为 15 天(7 至 34 天)后恢复到正常范围内;具有 3 级或 4 级或 2 级 ALT 或 AST 升高的受试者的中位恢复时间分别为 18 天和 7 天。服用 CYP3A 强诱导剂的患者禁用 LORBRENA。在开始 LORBRENA 之前，在强 CYP3A 诱导剂的 3 个血浆半衰期内停止使用强 CYP3A 诱导剂。

中枢神经系统 (CNS) 影响：可能发生广泛的 CNS 效应;总体而言，在接受 LORBRENA 的 476 名患者中，有 52% 的患者出现了 CNS 影响。这些包括癫痫发作(1.9%，有时与其他神经系统发现结合)、精神病影响(7%;0.6% 严重 [3 或 4 级])和认知功能改变(28%;2.9% 严重)、情绪(包括自杀意念)(21%;1.7% 严重)、言语(11%;0.6% 严重)、精神状态(1.3%;1.1% 严重)和睡眠(12%)。任何 CNS 效应首次出现的中位时间为 1.4 个月(1 天至 3.4 年)。总体而言，分别有 2.1% 和 10% 的患者需要永久或暂时停用 LORBRENA 才能产生 CNS 效果;需要减少 8% 的剂量。根据严重程度，暂停并以相同或减少的剂量恢复或永久停药。

高脂血症：血清胆固醇和甘油三酯可能会增加。在接受 LORBRENA 治疗的 476 名患者中，18% 的患者发生了 3 级或 4 级总胆固醇升高，19% 的患者发生了 3 级或 4 级甘油三酯升高。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的中位发病时间均为 15 天。在研究 B7461001 和研究 B7461006 中，大约 4% 和 7% 的患者需要暂时停药，分别有 1% 和 3% 的患者因胆固醇和甘油三酯升高而需要减少 LORBRENA 的剂量。83% 的患者需要开始使用降脂药物，开始使用此类药物的中位时间为 17 天。对高脂血症患者开始或增加降脂药物的剂量。在开始 LORBRENA 之前、开始 LORBRENA 后 1 和 2 个月以及此后定期监测血清胆固醇和甘油三酯。第一次发生时不给并恢复相同剂量;根据严重程度以相同或减少剂量的 LORBRENA 恢复复发。

房室 (AV) 阻滞：可能发生 PR 间期延长和 AV 阻滞。在 476 名接受 LORBRENA 每天一次 100 mg 口服并进行基线心电图 (ECG) 的患者中，1.9% 的患者出现了 AV 阻滞，0.2% 的患者出现了 3 级 AV 阻滞并接受了起搏器放置。在开始 LORBRENA 之前和之后定期监测 ECG。对接受心脏起搏器植入的患者停用并以减少或相同的剂量恢复。没有起搏器的患者因复发而永久停药。

间质性肺病 (ILD)/肺炎：可能发生与 ILD/肺炎一致的严重或危及生命的肺部不良反应。1.9% 的患者发生 ILD/肺炎，其中 0.6% 的患者发生 3 级或 4 级 ILD/肺炎。4 名患者 (0.8%) 因 ILD/肺炎停用 LORBRENA。任何出现表明 ILD/肺炎的呼吸道症状恶化(例如，呼吸困难、咳嗽和发烧)的患者，应及时调查 ILD/肺炎。对疑似 ILD/肺炎患者立即停用 LORBRENA。对于任何严重程度的治疗相关 ILD/肺炎，永久停用 LORBRENA。

高血压： 可能会出现高血压。13% 的患者出现高血压，其中 6% 的患者出现 3 级或 4 级高血压。高血压发病的中位时间为 6.4 个月(1 天至 2.8 年)，2.3% 的患者因高血压暂时停用 LORBRENA。在开始使用 LORBRENA 之前控制血压。2 周后监测血压，此后至少每月监测一次。根据严重程度，暂停并以减少的剂量恢复或永久停药。

高血糖：可能发生高血糖。9% 的患者出现高血糖，其中 3.2% 的患者出现 3 级或 4 级。出现高血糖的中位时间为 4.8 个月(1 天至 2.9 年)，0.8% 的患者因高血糖而暂时停用 LORBRENA。在开始使用 LORBRENA 之前评估空腹血糖，此后定期监测。根据严重程度，暂停并以减少的剂量恢复或永久停药。

胚胎-胎儿毒性：LORBRENA 可对胎儿造成伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性使用有效的非激素避孕方法，因为在用 LORBRENA 治疗期间和最后一次给药后至少 6 个月内，LORBRENA 可使激素避孕药无效。建议有生殖潜能女性伴侣的男性在用 LORBRENA 治疗期间和最后一次给药后 3 个月内使用有效的避孕措施。

不良反应： 在 476 名每天接受 100 毫克 LORBRENA 的合并安全性人群中，最常见(≥ 20%)的不良反应是水肿(56%)、周围神经病变(44%)、体重增加(31%)、认知影响( 28%)、疲劳 (27%)、呼吸困难 (27%)、关节痛 (24%)、腹泻 (23%)、情绪影响 (21%) 和咳嗽 (21%)。最常见的(≥20%)3-4级实验室异常在接受LORBRENA患者高胆固醇血症(21%)和高甘油三酯血症(21%)。

在先前未经治疗的患者中，接受 LORBRENA 治疗的 149 名患者中有 34% 发生了严重的不良反应;最常报告的严重不良反应是肺炎 (4.7%)、呼吸困难 (2.7%)、呼吸衰竭 (2.7%)、认知影响 (2.0%) 和发热 (2.0%)。3.4% 的患者发生致命不良反应，包括肺炎 (0.7%)、呼吸衰竭 (0.7%)、急性心力衰竭 (0.7%)、肺栓塞 (0.7%) 和猝死 (0.7%)。在 1/2 期研究中，295 名患者中有 32% 发生了严重不良反应;最常报告的严重不良反应是肺炎(3.4%)、呼吸困难(2.7%)、发热(2%)、精神状态改变(1.4%)和呼吸衰竭(1.4%)。2.7% 的患者发生了致命的不良反应，包括肺炎 (0.7%)、心肌梗塞 (0.7%)、

药物相互作用： 服用 CYP3A 强诱导剂的患者禁用 LORBRENA。避免与中度 CYP3A 诱导剂、强 CYP3A 抑制剂和氟康唑同时使用。如果不能避免同时使用中度 CYP3A 诱导剂，则按推荐增加 LORBRENA 剂量。如果无法避免与强效 CYP3A 抑制剂或氟康唑同时使用，请按照推荐减少 LORBRENA 剂量。避免将 LORBRENA 与 CYP3A 底物和 P-gp 底物同时使用，这可能会降低这些底物的功效。

哺乳期：由于母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应，指导妇女在用 LORBRENA 治疗期间和最后一次给药后 7 天内不要母乳喂养。

肝损害：对于轻度肝功能不全的患者，不建议调整剂量。对于中度或重度肝功能不全的患者，LORBRENA 的推荐剂量尚未确定。

肾功能不全：对于严重肾功能不全的患者，减少 LORBRENA 的剂量。无需调整剂量，建议患者有轻度或中度肾损伤。