依鲁替尼/伊布替尼(IBRUTINIB)能提高CD19CAR-T细胞对淋巴瘤的疗效吗？

作为一种BTK抑制剂，ibrutinib通过下调NF-кB信号通路控制肿瘤细胞的归巢和迁移，阻断巨噬细胞和肿瘤细胞之间的相互作用很重要。异常BCR信号转导是B细胞恶性肿瘤进展的关键机制，BTK在BCR信号通路中起关键作用，ibrutinib通过阻断BTK抑制B细胞恶性肿瘤细胞中的BCR信号，已获FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗。此外，依鲁替尼(Ibrutinib)已被用于其他类型的B淋巴细胞恶性肿瘤。

先前的一项研究评估了CD19 CAR-T细胞治疗CLL患者接受依鲁替尼(Ibrutinib)的安全性和可行性，提示ibrutinib可能提高CD19 CAR-T细胞治疗的疗效。在MCL模型中也报道了类似的协同效应。具体来说，在ibrutinib的协同下，CD19 CAR-T细胞对MCL细胞的细胞毒性显著增强。在我们的研究中，未得到ibrutinib和CD19 CAR-T细胞在体外对Raji细胞的杀伤具有协同作用的结果。在进一步的小鼠体内试验中，ibrutinib联合CD19 CAR-T细胞在皮下致瘤模型中具有协同作用，但在尾静脉致瘤模型中没有这种现象。我们的结果表明依鲁替尼(Ibrutinib)有可能通过改善肿瘤微环境提高CD19 CAR-T细胞的疗效。

ibrutinib在体外显示出对CD19 CAR-T以及Raji细胞及U-2932细胞剂量和时间依赖的增殖抑制作用。CD19 CAR-T细胞在接触Raji细胞后PD-1表达明显升高，而体系加入ibrutinib可以拮抗这种作用，CD19 CAR-T细胞与ibrutinib在体外对Raji细胞和U-2932细胞没有联合作用，在进一步的BALB/c小鼠体内试验，皮下致瘤小鼠模型中，依鲁替尼(Ibrutinib)联合CD19 CAR-T治疗组疗效显著优于ibrutinib和CD19 CAR-T单药组。此外，ibrutinib明显提高CD19 CAR-T细胞在小鼠体内的扩增。

然而，在尾静脉致瘤小鼠模型中，外周血及骨髓FCM检测结果提示ibrutinib与CAR-T细胞没有协同效应，荷瘤小鼠体内CD19 CAR-T细胞的比例在第7天增加后迅速下降，ibrutinib并不能提高CAR-T细胞在小鼠体内的扩增。