帕拉西替尼/普雷西替尼(PRALSETINIB)用于RET融合阳性非小细胞肺癌研究数据

某些RET融合蛋白和激活点突变可通过下游信号通路的过度激活导致细胞不受控制的增殖来驱动致瘤潜能。帕拉西替尼Pralsetinib在KIF5B-RET、CCDC6-RET、RET M918T、RET C634W、RET V804E、RET V804L和RET V804M等具有致瘤性RET融合或突变的培养细胞和动物肿瘤植入模型中表现出抗肿瘤活性。此外，帕拉西替尼pralsetinib延长了植入体内表达KIF5B-RET或CCDC6- RET肿瘤模型的小鼠的生存时间。

RET的致癌改变已在多种肿瘤类型中被发现，包括1-2%的非小细胞肺癌(NSCLC)。我们旨在评估帕拉西替尼的安全性、耐受性和抗肿瘤活性，帕拉西替尼是一种强效口服选择性RET抑制剂，用于RET融合阳性NSCLC患者。

ARROW是一项多队列、开放标签、1/2期研究，在13个国家(比利时、中国、法国、德国、香港、意大利、荷兰、新加坡、韩国、西班牙、台湾、英国和美国)的71个地点(社区和学术癌症中心)进行。纳入年龄在18岁或以上的局部晚期或转移性实体肿瘤患者，包括RET融合阳性NSCLC，以及东部肿瘤合作组(Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2的表现状态(后来在协议修订中限制为0-1)。在第2阶段，患者接受每日一次的400 mg口服帕拉西替尼，并可继续治疗，直到疾病进展、耐受不良、终止治疗或研究者决定。第二阶段主要终点是总缓解率和安全性。对RET融合阳性NSCLC患者的肿瘤反应进行评估，这些患者接受了基于铂的化疗或未接受治疗，因为他们不符合标准治疗。在中期分析时，登记的是治疗初期RET融合阳性NSCLC患者。

在2017年3月17日至2020年5月22日登记的233例RET融合阳性NSCLC患者中，92例既往接受铂类化疗，29例初治患者在2019年7月11日前接受了帕拉西替尼(疗效登记截止日期);87例既往治疗患者和27例治疗初治患者可评估。87例既往铂类治疗患者中总反应人数共有53人(61%;95% CI 50-71)，包括5例(6%)完全缓解患者;27例未治疗患者有19例反应 (70%;50-86)，包括3例(11%)完全缓解。在233例RET融合阳性NSCLC患者中，常见的3级或更严重的治疗相关不良事件为中性粒细胞减少(43例[18%])、高血压(26例[11%])和贫血(24例[10%]);在这一人群中没有治疗相关的死亡。

帕拉西替尼是一种新的、耐受性良好、有前途、每日一次的口服治疗RET融合阳性NSCLC患者的选择。