塞尔帕替尼对RET突变甲状腺髓样癌患者的安全性和效果

Selpercatinib塞尔帕替尼(LOXO-292)是一种新型、ATP竞争性、高度选择性小分子RET激酶抑制剂。它具有穿透中枢神经系统(CNS)的能力，并且可以靶向激活性RET融合、点突变和某些获得性耐药突变，同时对非RET激酶和非激酶靶点基本无影响。用于治疗RET异常的癌症患者。RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。此前，美国FDA已批准Selpercatinib塞尔帕替尼用于治疗RET基因变异(突变或融合)的3种类型肿瘤患者。

LIBRETTO-531试验(NCT04211337)旨在进一步分析Selpercatinib塞尔帕替尼对RET突变甲状腺髓样癌患者的安全性和有效性。该研究采用多中心、随机、开放标签设计，目标是招募400名患者。患者以2:1的比例随机接受色瑞替尼160毫克，每天两次，或由医生选择卡博替尼140毫克，每天一次或凡德他尼300毫克，每天一次。

MKI无效的晚期RET突变型甲状腺髓样癌患者将按RET突变类型和预期治疗方法进行分层，如果随机到对照组。该研究的主要终点是由盲法独立审查委员会评估的无治疗失败生存期。研究的次要终点包括无进展生存期、ORR、反应持续时间、总生存期、第二次疾病进展或任何原因导致的死亡、比较耐受性以及RET阳性标本患者的百分比。

要加入该研究，患者必须至少18岁，患有组织学或细胞学RET突变的疾病，根据RECIST v1.1有放射学进展。患者还必须具有ECOG性能状态为0至2，以及足够的血液学、肝脏和肾脏功能。该研究排除了甲状腺髓样癌中存在可能导致对Selpercatinib塞尔帕替尼耐药的致癌驱动因素的患者。有症状的中枢神经系统转移、脑膜癌或未经治疗的脊髓压迫的患者不符合研究条件，同时还有临床上明显的活动性心血管疾病、活动性感染、活动性出血或在研究前2年内诊断的其他恶性肿瘤的患者。

此前，在1/2期LIBRETTO-001临床试验中，以前接受过卡博替尼和/或凡德他尼治疗的患者，经独立盲审的客观反应率为69%，而在未接受过卡博替尼或凡德他尼的RET突变型MTC患者中，客观反应率为73%。然后在融合阳性的其他甲状腺癌患者中，客观反应率为79%。最常见的治疗突发不良事件(TEAEs)包括口干、腹泻、高血压、疲劳和便秘。这些TEAEs主要是低级别的。

Selpercatinib塞尔帕替尼对那些对多激酶抑制剂治疗不敏感的晚期RET突变甲状腺髓样癌患者具有强大的抗肿瘤活性。期待这款疗法能够获得更好的试验结果，造福更多患者。