索托拉西布Sotorasib 在经过大量预处理的 KRAS G12C 突变的晚期胰腺癌中显示出早期前景

根据 1/2 期 CodeBreaK 100 试验的结果，Sotorasib 在经过大量预处理的 KRAS G12C 突变晚期胰腺癌患者中具有临床意义的活性。

根据 2022 年 2 月 ASCO 全体会议期间提交的 1/2 期 CodeBreaK 100 试验 (NCT03600883) 的结果，Sotorasib (Lumakras) 在经过大量预处理的KRAS G12C 突变晚期胰腺癌患者中具有临床意义的活性。

在 16.8 个月(范围，0.6-16.8)的中位随访中，KRAS G12C 抑制剂在每个盲法独立中央审查( BICR) 和 RECIST v1.1 标准在试验的 1 期和 2 期评估的 38 名患者中进行。

“这是评估 KRAS G12C 抑制剂对KRAS G12C 突变胰腺癌患者的疗效和安全性的最大数据集，”该研究的主要作者、杜克大学医学中心的医学博士 John H. Strickler 在有关数据的介绍中说. “这些数据支持在这一医疗需求未得到满足的患者群体中进一步探索 sotorasib。”

已发现已获得监管批准用于胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者的二线治疗方案可带来约 6 个月的生存获益和约 16% 的反应率。值得注意的是，根据 Strickler 的说法，那些在一线或二线化疗中出现疾病进展的人没有任何可用的选择来证明生存率有所提高。

大约 90% 的 PDAC 患者的肿瘤具有KRAS突变，在大约 1% 至 2% 的患者中检测到KRAS G12C。目前尚无针对KRAS G12C 突变 PDAC患者的靶向治疗获批。

在全球、开放标签、1/2 期 CodeBreaK 100 试验中，研究人员着手研究 sotorasib 在携带KRAS G12C 的晚期实体瘤患者中的使用。为了有资格加入胰腺癌队列，患者需要患有局部晚期或转移性疾病，并且携带KRAS p.G12C 突变，并且已经接受过一种或多种先前的全身治疗，或者不耐受或不符合可用治疗的条件。

该试验包括两个阶段。在 1 期剂量递增和扩展阶段，12 名患者接受了该药物直至疾病进展或研究结束。主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括药代动力学、ORR、反应持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和疾病稳定持续时间。

在研究的第二阶段，该药物在 26 名患者中进行了评估。该试验阶段的主要终点是根据 BICR 和 RECIST v1.1 标准的 ORR，关键的次要终点包括 DOR、DCR、PFS、OS、反应时间 (TTR) 和安全性。

合并的 1/2 期人群中的所有 38 名患者均以每日一次 960 mg 的剂量口服 sotorasib。

在这些患者中，中位年龄为 65.5 岁(范围 45-81 岁)，76.3% 为男性，57.9% 的 ECOG 体能状态为 1，97.4% 为腺癌。入组时，所有患者均患有 IV 期疾病;然而，7.9% 在初始诊断时为 I 期疾病，28.9% 为 II 期疾病，7.9% 为 III 期疾病，55.3% 为 IV 期疾病。此外，44.7%的患者1个部位有转移，39.5%有2个部位，15.8%有3个或更多部位。最常见的转移部位是肝脏(81.6%)，其次是肺(42.1%)、骨(10.5%)和脑(2.6%)。

值得注意的是，44.7% 的患者曾接受过 3 种或以上的治疗，34.2% 的患者曾接受过 2 种治疗，21.1% 的患者曾接受过 1 种治疗。先前治疗线的中位数为 2(范围，1-8)。最常见的既往治疗是氟嘧啶(89.5%)、伊立替康(86.8%)、奥沙利铂或顺铂(84.2%)、吉西他滨(73.7%)、白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane;65.8%)形式的化疗(100.0%) ) 和脂质体伊立替康 (13.2%)。略低于 3% (3.6%) 的患者曾接受过厄洛替尼(特罗凯)。

此外，76.3% 的患者接受了 FOLFIRINOX(氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂)，65.8% 的患者接受了吉西他滨加白蛋白结合型紫杉醇，13.2% 的患者接受了 5-氟拉西尔加脂质体伊立替康。

其他数据显示，使用 Sotorasib 的 Kaplan-Meier 估计的中位 DOR 为 5.7 个月(95% CI，1.6 – 不可评估)。此外，KRAS G12C 抑制剂导致每个 BICR 的 DCR 为 84.2%(95% CI，68.75%-93.98%)。

“与基线相比，38 名患者中有 30 名的 RECIST 病灶直径总和有所减少，”Strickler 指出。

Kaplan-Meier 估计 sotorasib 的中位 PFS 为 4.0 个月(95% CI，2.8-5.6)，估计中位 OS 为 6.9 个月(95% CI，5.0-9.1)。

在接受至少 1 剂 sotorasib 的所有 38 名患者中评估了安全性。42.1% 的患者出现任何级别的治疗相关不良反应 (TRAE);这些影响在 31.6% 的患者中为 2 级或更高，在 15.8% 的患者中为 3 级或更高。值得注意的 3 级或更高 TRAE 包括腹泻 (5.3%)、疲劳 (5.3%)、腹痛 (2.6%)、丙氨酸氨基转移酶升高 (2.6%)、胸腔积液 (2.6%) 和肺栓塞 (2.6%)。

13.2% 的患者经历了导致剂量减少或中断的毒性反应。此外，7.9% 发生严重毒性反应。值得注意的是，没有 TRAE 是致命的或导致治疗中止。

Strickler 分享了一个参加试验的女性患者的例子，该患者对 sotorasib 有部分反应。患者年龄 64 岁，诊断时患有 IV 期胰腺癌。此外，她的肝脏、淋巴结、肺和腹膜有转移性病变。她曾接受 FOLFIRINOX 作为一线治疗，并在该方案中经历了疾病进展。

在该患者中，索托拉西的 TTR 为 1.3 个月，DOR 为 5.8 个月，PFS 为 7.1 个月，OS 为 7.1 个月。“[患者]有一个基线直径为 2.2 厘米的靶病变，”史翠克说。“在基线后 18 周，直径已降至 0.8 厘米。到第 18 周扫描时，根据 RECIST 标准，她的肿瘤体积减少了 42%。”