托法替尼/托法替布(TOFACITINIB)治疗青少年特发性关节炎的研究依据

2020年9月28日，辉瑞宣布，美国FDA批准XELJANZ(tofacitinib，托法替尼)用于治疗活动性多关节病程的青少年特发性关节炎(pcJIA)2岁及以上儿童和青少年患者。此次批准了两种配方，一种是片剂，另一种是口服溶液，需要根据患者体重给药。辉瑞表示，托法替尼XELJANZ口服液剂型预计在2021年第一季度末上市，而5毫克的片剂将立即上市。这项批准使得XELJANZ成为美国第一个也是唯一一个获批用于治疗pcJIA的Janus激酶(JAK)抑制剂。

此次批准是基于一项3期研究A3921104的数据，该研究包括两个阶段：18周的开放标签、运行阶段研究(包括225名患者)，随后是为期26周的双盲、安慰剂对照、随机、停药阶段研究(包括173名患者)，总持续时间为44周。该研究根据受试者的体重(<40 kg给予口服溶液)和/或患者特点安排接受托法替尼 5 mg片剂或1 mg/mL口服溶液治疗，旨在评估两种剂型的疗效和安全性。

结果显示，该试验达到主要终点，即在18周的运行阶段研究结束时，接受托法替尼治疗的pcJIA患者达到了JIA美国风湿病学会(ACR)30应答(改善超过30%);在44周时，接受托法替尼治疗患者的疾病发作率为31%(n/n=27/88)，显著低于安慰剂组(55%，n/n=47/85;p=0.0007)。疾病发作被定义为在JIA ACR核心设定的六个变量中至少有三个变量发生了30%或更多的恶化，而在随机分组后，剩下的JIA核心反应变量中有不超过一个改善了30%或更多(JIA临床试验中使用的结果指标)。

此外在研究中，接受托法替尼治疗pcJIA患者的药物不良反应类型与成人类风湿关节炎(RA)患者的药物不良反应类型一致。常见不良反应包括腹泻、头痛和高血压;严重的不良反应可能包括感染、癌症和肺栓塞。2019年欧洲药品管理局安全委员会开始对托法替尼进行审查，并建议医生暂时不要给肺栓塞高危人群开出每日两次10 mg的剂量。美国FDA也发布过关于该药物导致血栓风险的警告。

托法替尼XELJANZ是janus激酶1(JAK1)和janus激酶3(JAK 3)的抑制剂，这意味着它能够干扰JAK-STAT信号通路，后者将细胞外信息传递到细胞核，影响DNA转录。在已建立的关节炎小鼠模型中，托法替尼通过抑制炎症介质的产生和抑制关节组织中STAT1依赖基因迅速改善炎症疾病。研究人员认为，在这种疾病模型中的疗效与抑制JAK1和JAK3信号通路有关，这表明托法替尼可能通过非单独抑制JAK3的途径发挥治疗作用。