曲美替尼(TRAMETINIB)联合达拉非尼用于黑色素瘤术后辅助治疗

Tafinlar达拉非尼和Mekinist曲美替尼分别针对RAS/RAF/MEK/ERK通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2中的不同激酶，它们通常存在于非小细胞肺癌(NSCLC)和黑色素瘤等癌症中。FDA在2014年1月批准Tafinlar和Mekinist联合治疗BRAF突变型转移性黑色素瘤患者。同时该组合在2017年也正式获批用于BRAF突变非小细胞肺癌患者的治疗。

诺华的Dabrafenib(达拉非尼，商品名：Tafinlar)和Trametinib(曲美替尼，商品名：Mekinist)联合方案好消息不断。美国食品和药物监督管理局(FDA)先后批准Dabrafenib(达拉非尼，商品名：Tafinlar)和Trametinib(曲美替尼，商品名：Mekinist)联合方案的两个适应症：1. 用于BRAF V600E或V600K阳性III期黑色素瘤患者完全切除术后的辅助治疗。2. 无法手术切除或扩散至身体其他部位(转移性)、且有BRAF V600E突变阳性的甲状腺未分化癌(ATC)。

批准用于BRAF V600E或V600K阳性III期黑色素瘤患者完全切除术后的辅助治疗基于III期COMBI-AD研究(NCT01682083; EudraCT号, 2012-001266-15)的结果，其中使用达拉非尼和曲美替尼的辅助治疗携带BRAF突变的3期黑色素瘤患者，联合靶向术后辅助疗法与使用安慰剂的患者相比，可使患者复发或死亡风险降低53%。中位随访2.8年后，Tafinlar和Mekinist三年无复发生存率(RFS)为58%，而安慰剂组为39%(HR 0.47; 95%CI，0.39-0.58 ; P<.001)。

COMBI-AD研究随机对870例BRAF V600E / K 的3期黑素瘤患者进行达拉非尼+曲美替尼(438例)或安慰剂(432例)随机分组。所有患者均在完全手术切除的12周内开始接受术后治疗，疾病分期包括：3a期(18%)，3b期(41%)和3c期(40%)。

两组间患者基本特征相似。在联合靶向组中，患者的中位年龄为50岁，91%的肿瘤携带 BRAF V600E突变，其余为V600K。大多数患者(92%)的ECOG表现状态评分为0分。 联合靶向组中12%的患者有转移，而安慰剂组为8%。17%的患者有阳性淋巴结数量≥4个，其余患者不到4个。

联合用药组的中位无复发生存期(RFS) 未达到，安慰剂组为16.6个月。达拉非尼/ 曲美替尼在所有亚组中，RFS都有改善。所有亚组的危险比范围为0.33至0.55，提示联合靶向治疗组相比安慰剂组治疗复发风险都明显降低。

早期的总体生存率(OS)数据显示，联合治疗组患者3年生存率(OS)为86%，而安慰剂组为77%。在中期分析中，根据需要P值为.000019的预定义标准，两组的生存期尚未达到统计学意义的显著的差异。

达拉非尼+曲美替尼组与安慰剂组相比，一年OS率分别为97%和94%，两年OS率分别为91%和77%。一年的RFS率分别为67%和56%，两年的分别为67%和44%。联合用药和安慰剂复发的最常见部位分别为局部复发(12%比25%)，远处复发(22%比29%)，局部和远处同步复发(2%比2%)。

与安慰剂组相比，联合靶向治疗组患者远处转移或死亡的风险降低了49%。另外，联合治疗的复发风险降低了53%。