欧盟专家组推荐阿伐普替尼Avapritinib用于晚期全身性肥大细胞增多症

欧洲药品管理局人用医药产品委员会 (CHMP) 建议扩大 avapritinib (Ayvakyt) 的当前适应症，以包括作为单一药物用于治疗患有侵袭性全身性肥大细胞增多症、全身性肥大细胞增多症伴有相关血液病的成年患者。肿瘤 (SM-AHN) 或肥大细胞白血病，经过至少 1 次全身治疗。1

1 期 EXPLORER 试验 (NCT02561988) 和 2 期 PATHFINDER 试验 (NCT03580655) 的数据支持该积极意见，其中该药物在该患者群体中表现出持久的临床疗效，跨越疾病亚型，并且具有良好的安全性.

在两项试验的所有 53 名可评估患者中，该药物的客观缓解率 (ORR) 为 57%(95% CI，42%-70%;其中包括 28% 的完全缓解率和 28% 的部分缓解率28%.2 中位反应持续时间为 38.3 个月(95% CI，19–不可估计)，中位反应时间为 2.1 个月。

预计委员会将在 2022 年 4 月上旬就该申请做出最终决定。

“CHMP 的积极意见是与系统性肥大细胞增多症社区近十年合作的结果，以及致力于带来一种变革性疗法来治疗和管理这种罕见的、危及生命的疾病，”首席医疗官 Becker Hewes 医学博士在 Blueprint Medicines，在新闻稿中说。“今天的公告使欧洲患有晚期全身性肥大细胞增多症的患者更接近获得 [avapritinib]，这是第一个专门设计的精准疗法，以选择性地针对其疾病的主要驱动因素。”

EXPLORER 招募了患有晚期全身性肥大细胞增多症的患者。在总共 86 名参与者中，其中 69 人患有集中确诊的疾病。在研究的剂量递增部分，avapritinib 以每天一次的剂量进行检查，剂量范围从 30 毫克到 400 毫克不等。2在剂量扩展部分，患者每天一次接受 300 毫克或 200 毫克的药物。

试验的主要终点包括最大耐受剂量 (MTD)、推荐的 2 期剂量 (RP2D) 和安全性。关键的次要终点包括总体反应率 (ORR) 和肥大细胞负荷测量值的变化。

患者于 2016 年 3 月 10 日至 2020 年 3 月 18 日期间入组。共有 103 名患者进行了资格评估，共有 86 名患者入组了试验;32 人处于试验的剂量递增部分，54 人处于剂量扩大部分。

所有 86 名入选患者的中位年龄为 64 岁(范围为 34-83 岁)，53% 为男性，74% 的 ECOG 体能状态为 0 或 1。此外，59% 的患者之前接受过以下形式的抗肿瘤治疗米多司他林，14% 接受过克拉屈滨。52% 的患者在SRSF2、ASXL1或RUNX1基因中至少有 1 个突变，这些突变与预后不良有关。

没有发现 MTD。在研究的第 1 部分中，1 名每天服用 400 毫克药物的患者报告了剂量限制性毒性 (DLT)，即 4 级呕吐。RP2D 确定为每天一次 300 mg，最初选择用于第 2 部分。

然而，每天一次将剂量减少至 200 mg 是常见的，尤其是当患者出现血细胞减少时。由于发现每天一次的 200 mg 剂量具有相似的暴露量和反应时间，因此在试验修订中增加了第二个扩展队列。15 名患者以每天一次少于 200 毫克的剂量开始治疗，21 名患者以 200 毫克的剂量开始治疗。43 名患者以每日一次 300 mg 的剂量开始使用 avapritinib，7 名患者以每日一次的 400 mg 剂量开始治疗。

在数据截止时，51% 的患者已停止治疗;20% 是因为疾病进展，10% 是因为毒性，9% 是因为与毒性无关的原因，4% 是因为撤回同意，7% 是因为研究者的决定。

共有 53 名患者被发现可评估反应。在这些患者中，avapritinib 诱导的 ORR 为 75%(95% CI，62%-86%)，其中 36% 的患者经历完全缓解(CR)伴血液学完全恢复或 CR 伴部分血液学恢复(CRh)。此外，34% 的患者出现部分缓解，6% 的患者出现临床改善 (CI)。

在 36 名未接受过米多司他林的患者中，ORR 为 83%(95% CI，67%-94%)，而 17 名之前曾接触过该药物的患者的 ORR 为 83%(95% CI，33%-82%) . 在未接受过米道司他林的患者中，CR/CRh 率为 44%，而在先前暴露的患者中为 18%。在 midostaurin-naïve 亚组中，CR 率为 17%，CRh 率为 28%;在那些之前接触过的人中，这些比率分别为 12% 和 6%。

在所有 86 名患者中，使用 avapritinib 报告的最常见的 3 级或更高级别的不良反应 (AE) 包括疲劳 (9%)、呕吐 (5%)、恶心 (3%)、关节痛 (3%)、低钾血症 (3%) , 头晕 (2%), 腹泻 (1%), 头发颜色变化 (1%), 食欲下降 (1%), 便秘 (1%), 腹痛 (1%), 头痛 (1%), 上呼吸道感染(1%)、认知障碍(1%)、失眠(1%)和尿路感染(1%)。

PATHFINDER 共招募了 62 名晚期全身性肥大细胞增多症患者。患者于 2018 年 11 月 21 日至 2020 年 6 月 23 日期间入组。3研究参与者主要接受 avapritinib，起始剂量为 200 mg，每天一次;2 名患者开始每日一次 100 毫克的剂量。治疗以 28 天的周期连续进行，直到疾病进展、不可接受的毒性、退出研究人员或患者死亡。

试验的主要终点是 ORR，关键的次要终点包括 AdvSM-症状评估表总症状评分的平均基线变化和生活质量、反应时间、无进展生存期、总生存期、疾病测量值的变化负担和安全。

在中期分析时可评估反应的 32 名患者的中位年龄为 68 岁(范围，37-85 岁)，56% 为男性，66% 的 ECOG 体能状态为 0 或 1，53% 以前接受过米托司林，并且 13% 接受了先前的克拉屈滨。

在 10.4 个月的中位随访中，avapritinib 在 32 名可评估患者中的 ORR 为 75%(95% CI，57%-89%;P = 1.6 x 10-9 );这包括 19% 的 CRh 率。此外，31% 获得部分缓解，25% 获得 CI。值得注意的是，无论是否接受过先前的治疗，所有亚组均报告了反应。

具有基线S/A/R突变的患者和没有基线 S/A/R 突变的患者的 ORR 被证明具有可比性，分别为 71%(95% CI，44%-90%)和 80%(95% CI，52%-96%)。还发现反应很快，中位反应时间为 2 个月(范围，0.3-12.2)。观察到这些反应随着时间的推移而改善;达到 CRh 的中位时间为 5.6 个月(范围 1.8-6.1)。

在数据截止时，62 名患者中有 84% 仍在接受 avapritinib 治疗。最常见的停药原因包括毒性(n = 6)、每个研究者评估的疾病进展(n = 3)和撤回同意(n = 1)。

最常见的 3 级或更高级别的治疗相关非血液学 AE 包括外周水肿 (2%)、眶周水肿 (3%)、疲劳 (3%)、腹泻 (2%)、呕吐 (2%) 和增加血碱性磷酸酶(2%)。3 级或更高的血液学毒性包括中性粒细胞减少 (23%)、血小板减少 (15%)、贫血 (8%) 和白细胞减少 (5%)。

2021 年 6 月，FDA 批准 avapritinib 用于治疗患有晚期系统性肥大细胞增多症的成年患者，包括侵袭性系统性肥大细胞增多症、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症和肥大细胞白血病患者。4 EXPLORER 和 PATHFINDER 的数据支持该决定。

“整个欧洲的患者都在等待晚期系统性肥大细胞增多症的创新治疗方案，这与肥大细胞增殖引起的器官损伤和较差的生存结果有关，”曼海姆大学医学骨髓增殖性肿瘤卓越中心医学博士 Andreas Reiter 教授补充说在新闻稿中。“与KIT D816V 突变的有效和选择性靶向相关的精准治疗带来了改变疾病进程和转变患者治疗方式的前景，从而在欧洲树立了新的护理标准。”