老挝劳拉替尼的副作用有哪些？

老挝劳拉替尼是一种 TKI，已被证明在具有 ALK 染色体重排的临床前肺癌模型中具有高度活性。LORVIQUA 专门开发用于抑制导致对其他 ALK 抑制剂耐药的肿瘤突变并穿透血脑屏障。

来自美国的重要 LORBRENA ® (lorlatinib) 安全信息 处方信息

禁忌症：由于潜在的严重肝毒性，LORBRENA 禁用于服用强 CYP3A 诱导剂的患者。

同时使用强 CYP3A 诱导剂的严重肝毒性风险：在 12 名健康受试者中，有 10 名接受单剂量 LORBRENA 和每日多剂量利福平(一种强 CYP3A 诱导剂)发生严重肝毒性。50% 的受试者出现 4 级 ALT 或 AST 升高，33% 的受试者出现 3 级，8% 的受试者出现 2 级。ALT 或 AST 升高发生在 3 天内，并在中位数 15 天(7 至 34 天)后恢复到正常范围内;3 级或 4 级或 2 级 ALT 或 AST 升高的受试者恢复的中位时间分别为 18 天和 7 天。LORBRENA 禁用于服用强效 CYP3A 诱导剂的患者。在开始 LORBRENA 之前，在强 CYP3A 诱导剂的 3 个血浆半衰期停止强效 CYP3A 诱导剂。

中枢神经系统 (CNS) 影响：可能会发生广泛的 CNS 影响;总体而言，接受 LORBRENA 的 476 名患者中有 52% 发生了 CNS 效应。这些包括癫痫发作(1.9%，有时与其他神经系统发现相结合)、精神病影响(7%;0.6% 严重 [3 或 4 级])和认知功能改变(28%;2.9% 严重)、情绪(包括自杀意念)(21%;1.7% 严重)、言语(11%;0.6% 严重)、精神状态(1.3%;1.1% 严重)和睡眠(12%)。任何 CNS 效应首次发作的中位时间为 1.4 个月(1 天至 3.4 年)。总体而言，分别有 2.1% 和 10% 的患者需要永久或暂时停用 LORBRENA 以获得 CNS 效果;需要减少 8% 的剂量。根据严重程度保留并以相同或减少的剂量恢复或永久停药。

高脂血症：血清胆固醇和甘油三酯可能会升高。在接受 LORBRENA 的 476 名患者中，18% 发生 3 级或 4 级总胆固醇升高，19% 发生 3 级或 4 级甘油三酯升高。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的中位发病时间为 15 天。在研究 B7461001 和研究 B7461006 中，大约 4% 和 7% 的患者需要暂时停药，1% 和 3% 的患者分别需要减少 LORBRENA 的剂量以用于胆固醇和甘油三酯的升高。83% 的患者需要开始使用降脂药物，开始使用此类药物的中位时间为 17 天。对高脂血症患者开始或增加降脂药的剂量。在开始 LORBRENA 之前、开始 LORBRENA 后 1 个月和 2 个月以及之后定期监测血清胆固醇和甘油三酯。第一次出现时保留并恢复相同的剂量;根据严重程度恢复相同或减少剂量的 LORBRENA 以防止复发。

房室 (AV) 阻滞：可发生 PR 间期延长和 AV 阻滞。在 476 名接受 LORBRENA 每天一次口服 100 mg 并进行基线心电图 (ECG) 的患者中，1.9% 经历 AV 阻滞，0.2% 经历 3 级 AV 阻滞并接受起搏器放置。在启动 LORBRENA 之前和之后定期监测 ECG。在接受起搏器放置的患者中，以减少或相同的剂量停止和恢复。没有起搏器的患者因复发而永久停药。

间质性肺疾病 (ILD)/肺炎：可能发生与 ILD/肺炎一致的严重或危及生命的肺部不良反应。1.9% 的患者发生 ILD/肺炎，其中 0.6% 的患者发生 3 级或 4 级 ILD/肺炎。4 名患者 (0.8%) 因 ILD/肺炎而停用 LORBRENA。任何出现 ILD/肺炎指示性呼吸道症状恶化(例如，呼吸困难、咳嗽和发烧)的患者，应立即检查 ILD/肺炎。对疑似 ILD/肺炎的患者立即停用 LORBRENA。对于任何严重程度的治疗相关 ILD/肺炎，永久停用 LORBRENA。

高血压：可发生高血压。13% 的患者出现高血压，其中 6% 的患者出现 3 级或 4 级。高血压发作的中位时间为 6.4 个月(1 天至 2.8 年)，2.3% 的患者因高血压暂时停用 LORBRENA。在开始 LORBRENA 之前控制血压。2 周后监测血压，此后至少每月监测一次。根据严重程度保留并以减少的剂量恢复或永久停止。

高血糖症：可能会发生高血糖症。9% 的患者出现高血糖，其中 3.2% 的患者出现 3 级或 4 级。发生高血糖的中位时间为 4.8 个月(1 天至 2.9 年)，0.8% 的患者因高血糖暂时停用 LORBRENA。在开始 LORBRENA 之前评估空腹血糖并在此后定期监测。根据严重程度保留并以减少的剂量恢复或永久停止。

胚胎-胎儿毒性： LORBRENA 可对胎儿造成伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性使用有效的非激素避孕方法，因为 LORBRENA 在用 LORBRENA 治疗期间和最终剂量后至少 6 个月会使激素避孕药无效。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在用 LORBRENA 治疗期间和最后一次给药后 3 个月内使用有效的避孕措施。

不良反应：在每天一次接受 100 mg LORBRENA 的 476 名患者的汇总安全人群中，最常见 (≥ 20%) 的不良反应是水肿 (56%)、周围神经病变 (44%)、体重增加 (31%)、认知影响 (28%)、疲劳 (27%)、呼吸困难 (27%)、关节痛 (24%)、腹泻 (23%)、情绪影响 (21%) 和咳嗽 (21%)。接受 LORBRENA 的患者中最常见(≥ 20%)的 3-4 级实验室异常是高胆固醇血症(21%)和高甘油三酯血症(21%)。

在先前未治疗的患者中，149 名接受 LORBRENA 治疗的患者中有 34% 发生了严重的不良反应;最常报告的严重不良反应是肺炎(4.7%)、呼吸困难(2.7%)、呼吸衰竭(2.7%)、认知影响(2.0%)和发热(2.0%)。3.4% 的患者发生致命的不良反应，包括肺炎(0.7%)、呼吸衰竭(0.7%)、急性心力衰竭(0.7%)、肺栓塞(0.7%)和猝死(0.7%)。在 1/2 期研究中，295 名患者中有 32% 发生了严重的不良反应;最常报告的严重不良反应是肺炎(3.4%)、呼吸困难(2.7%)、发热(2%)、精神状态改变(1.4%)和呼吸衰竭(1.4%)。2.7% 的患者发生致命的不良反应，包括肺炎 (0.7%)、心肌梗死 (0.7%)、