尼洛替尼：一种新型选择性酪氨酸激酶抑制剂

尼洛替尼：一种新型选择性酪氨酸激酶抑制剂

开发用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是基于发现 CML 干细胞和祖细胞过度表达异常融合蛋白激酶 BCR-ABL。原型 TKI 伊马替尼选择性抑制 BCR-ABL 以及其他几种激酶，包括 DDR、KIT、PDGFR 和 CSF-1R。尽管随着伊马替尼的引入，CML 的管理得到了显着改善，但并非所有患者都因耐药或不耐受而受益于治疗。因此，研究工作集中在开发能够规避伊马替尼耐药性的更有效的 TKI。第二代口服 TKI 尼罗替尼，基于伊马替尼的晶体结构合理设计，对多种伊马替尼耐药的BCR-ABL突变体具有高活性，被批准用于治疗新诊断或伊马替尼耐药或不耐受的CML，并显示出优于伊马替尼的优越性在新诊断的 CML 的一线治疗中。此外，尼罗替尼对 KIT 和 PDGFRα 的活性已导致其在晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 中的评估。本综述的目的是描述尼罗替尼的发展，为尼罗替尼和伊马替尼在 GIST 中的不同活性提供结构解释。讨论了尼罗替尼对 KIT 和 PDGFR 的活性以及尼罗替尼和伊马替尼之间细胞摄取差异的新证据。并且在新诊断的 CML 的一线治疗中显示出优于伊马替尼的优势。此外，尼罗替尼对 KIT 和 PDGFRα 的活性已导致其在晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 中的评估。本综述的目的是描述尼罗替尼的发展，为尼罗替尼和伊马替尼在 GIST 中的不同活性提供结构解释。讨论了尼罗替尼对 KIT 和 PDGFR 的活性以及尼罗替尼和伊马替尼之间细胞摄取差异的新证据。并且在新诊断的 CML 的一线治疗中显示出优于伊马替尼的优势。此外，尼罗替尼对 KIT 和 PDGFRα 的活性已导致其在晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 中的评估。本综述的目的是描述尼罗替尼的发展，为尼罗替尼和伊马替尼在 GIST 中的不同活性提供结构解释。讨论了尼罗替尼对 KIT 和 PDGFR 的活性以及尼罗替尼和伊马替尼之间细胞摄取差异的新证据。为尼罗替尼和伊马替尼在 GIST 中的不同活性提供结构解释。讨论了尼罗替尼对 KIT 和 PDGFR 的活性以及尼罗替尼和伊马替尼之间细胞摄取差异的新证据。为尼罗替尼和伊马替尼在 GIST 中的不同活性提供结构解释。讨论了尼罗替尼对 KIT 和 PDGFR 的活性以及尼罗替尼和伊马替尼之间细胞摄取差异的新证据。

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用于治疗慢性粒细胞性白血病 (CML) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的设计和开发是由BCR-ABL融合癌基因编码的蛋白激酶 BCR-ABL 在患有这种疾病的患者中组成性激活的知识驱动的。疾病。这种癌基因存在于 95% 的 CML 患者中，并且是称为费城染色体 (Ph) 的染色体畸变的结果，它是由BCR基因与编码细胞内非受体酪氨酸激酶的基因的意外融合引起的c-ABL。1在正常细胞中，ABL1 的活性受到严格控制;相比之下，BCR-ABL 融合蛋白具有组成型催化活性，导致细胞转化并最终不受控制的细胞增殖和细胞凋亡减少。2 , 3基于此前提，BCR-ABL 激酶代表了开发治疗 CML 药物的合理治疗靶点。

小分子原型 TKI，甲磺酸伊马替尼(Glivec ®，以前称为 STI-571，Novartis Pharma AG，巴塞尔，瑞士)，选择性靶向 BCR-ABL 以及干细胞因子受体 (KIT)、盘状结构域受体 (DDR ) 和血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 酪氨酸激酶。4伊马替尼是第一个获准用于治疗 CML 的 TKI;然而，尽管它在这种情况下具有公认的功效，5许多患者因耐药性或反应丧失而未能接受伊马替尼治疗。对伊马替尼的耐药可分为原发性，表现为从治疗一开始就缺乏疗效，或继发性(获得性耐药)，定义为最初对治疗有反应的患者缺乏反应。6 BCR-ABL 激酶结构域内降低伊马替尼与蛋白质结合亲和力的点突变是伊马替尼耐药的最常见原因。然而，通过基因扩增增加 BCR-ABL 激酶的表达、SRC 激酶家族的过表达以及药代动力学和药效学因素也被认为在一些患者的耐药性发展中起作用。6 , 7

尼罗替尼(Tasigna ®，原名 AMN107，Novartis Pharma AG，瑞士巴塞尔)是一种新型口服 TKI，经过合理设计，可克服 CML 对伊马替尼的耐药性。8在 I 期和 II 期研究中，尼罗替尼在对至少一种先前治疗(包括伊马替尼)耐药或不耐受的 Ph+ CML 成年患者中取得了良好的耐受性和持久反应。9 , 10这随后导致尼罗替尼被批准用于治疗新诊断的 CML 患者或伊马替尼耐药/不耐受的慢性或加速期 CML 患者。11 – 13除了抑制 BCR-ABL 之外，与伊马替尼类似，尼罗替尼还对 DDR、KIT、PDGFR 和集落刺激因子受体-1 (CSF-1R) 酪氨酸激酶具有有效活性。8 , 14 , 15编码这些酪氨酸激酶的基因突变已被证明在某些恶性肿瘤的发病机制中起关键作用，包括胃肠道间质瘤 (GIST)、黑色素瘤亚型和色素沉着绒毛结节性滑膜炎 (PVNS)。16 – 18近年来，以伊马替尼形式引入的 TKI 疗法显着改善了 GIST 患者的预后。19在治疗这种恶性肿瘤方面继续取得进一步进展，尼罗替尼和其他 TKI 在几种不同治疗环境中用于晚期 GIST 患者的临床评估正在进行中。