尼拉帕尼单药治疗卵巢癌效果和生存期

目前获得FDA批准上市的PARP抑制剂类药物有：奥拉帕利(Olaparib), 尼拉帕利(Niraparib)，卢卡帕利(Rucaparib)和他拉唑帕利(Talazoparib)。由于无论患者是否出现BRCA突变，均可用于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗，尼拉帕利(Niraparib, 商品名：Zejula,中文名：则乐)在美国和香港均已获批上市。

近日，《柳叶刀·肿瘤学》发布的一项全球最大型的II期临床研究结果证实尼拉帕利有望成为既往接受过多线治疗的卵巢癌患者的新选择。研究结果表明，在既往接受过多线治疗的卵巢癌患者中，尼拉帕利不仅针对携带BRCA突变的患者，也包括BRCA野生型患者，特别是对同源重组缺陷(HRD)阳性患者具有明显的临床疗效。

QUADRA是一项多中心、开放标签、单臂、第2阶段的研究，评估了复发、高等级血清(2级或3级)上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者(已接受过三种或三种以上的化疗方案)的尼拉帕利的安全性和活性。患者从第1天开始，每天一次口服尼拉帕利300毫克，直至病情恶化。研究的主要目标评估患者的总体应答比例，这些患者对最近一次铂基疗法敏感，且具有同源重组缺陷(HRD)阳性肿瘤(包括BRCA患者和无BRCA突变的患者)，曾接受过三到四种抗癌治疗方案。该研究在美国和加拿大开展，在56家研究中心筛选患者，最终入组463例患者。

这些患者距离确诊的中位时间为4年，既往接受过不同治疗方案的中位数为四线，中位随访时间为12.2个月。68%的患者对铂类化疗方案耐药或治疗无效，48%患者为同源重组缺陷(HRD)阳性(无论BRCA基因突变状态)，19%患者有BRCA基因突变。在主要研究人群中(HRD阳性、铂敏感、4或5线治疗，n=47)中，尼拉帕利治疗后的总缓解率为28%，疾病控制率为68%，中位无进展生存期为5.5个月，中位缓解持续时间为9.2个月。463例患者中有151例(33%)耐药，463例患者中有161例(35%)对最后一次铂治疗不敏感。根据RECIST,47例主要疗效人群中有13例(28%)获得了全身应答(95%CI 15.6–42.6;单侧p=0.00053)。

在研究总体人群的各个亚组中，尼拉帕利也都能带来获益。总体人群的总缓解率为8%，中位总生存时间为17.2个月，相较于既往数据几乎翻倍。根据生物标志检测结果，不同亚组有所差异。BRCA基因突变亚组人群的中位总生存时间更突出，为26个月，HRD阳性和HRD阴性组的中位总生存时间分别为19个月和15.5个月。总体人群的中位缓解持续时间为9.4个月，在BRCA基因突变、HRD阳性或HRD阴性三个亚组中也相似。治疗16周时，29%的患者仍具有临床获益，相对而言，具有BRCA突变和HRD阳性的卵巢癌患者缓解率更高。

最常报告的药物相关治疗不良事件与先前的临床结果一致，包括胃肠道疾病，恶心(463例患者中269例，58%)，呕吐(463例患者中150例，32%)，便秘(463例患者中79例，17%);血液学毒性，包括贫血(463例患者中206例，44%)，血小板减少(463例患者中153例(33%)，血小板计数下降(463例患者中98例(21%)，以及全身性疾病，包括疲劳(463例患者中190例(41%)。463例患者中有197例(43%)出现了严重的治疗-突发性不良事件，463例患者中有34例(7%)出现小肠梗阻。研究没有发现新的药物安全性问题，最常见的3级或更严重的药物治疗相关不良事件是贫血和血小板减少症。

研究结果显示，对于临床治疗棘手、缺乏有效治疗措施的晚期卵巢癌人群，尼拉帕利单药治疗提供了新的治疗选择。研究中患者既往治疗线中位数是4线，27%的患者为6线及之后的治疗，68%患者为铂耐药或铂难治患者，19%患者有BRCA基因突变，48%患者为HRD阳性。

此外，尼拉帕利在四线或以上卵巢癌人群中显示出明显的临床疗效，且不限于BRCA突变状态。在主要研究人群中(HRD阳性、铂敏感、4或5线，n=47)，总缓解率为28%(95% CI 15.6-42.6;单侧p=0.00053)，临床获益率为68%，中位缓解持续时间为9.2个月 (95% CI 5.9-NE)。更为重要的是，在各人群均显示出长期疗效获益。总体人群中(n=456) 大约44%的患者对治疗产生应答，持续时间≥12个月，中位总生存期为17.2个月(95%CI 14.9, 19.8)。与既往临床试验数据10.6个月相比，患者总生存期有显著延长。