临床试验【类风湿M002】JAK抑制剂治疗中重度类风湿性关节炎

【类风湿M002】JAK抑制剂治疗中重度类风湿性关节炎

一、临床试验项目名称

JAK抑制剂治疗中重度类风湿性关节炎的临床试验

二、适应症

中重度类风湿性关节炎

三、试验药物介绍

JAK抑制剂

四、主要入选标准

1.充分了解试验目的、性质、方法以及可能发生的不良反应，自愿参加试验，并在任何试验程序开始前签署知情同意书者;

2.年龄≥18 岁且≤65 周岁者(以签署知情同意书当天为准);

3.按照 2010 年 ACR/EULAR 分类诊断标准 (表 1)，确诊为中度或重度活动性类风湿关节炎，病程 ≥ 6 个月者;

4.筛选期肿胀关节计数 ≥ 6(基于 66 个关节计数)和压痛关节计数 ≥ 6(基于 68 个关节计数)者;如果同一关节既有肿胀又有压痛，则此关节同时纳入肿胀关节和压痛关节

计数(人工关节除外);

5.筛选期高敏感性 C-反应蛋白(CRP)中心实验室检测值≥ 4 mg/L 或红细胞沉降率(ESR)当地实验室检测值 ≥ 28 mm/ h 者;

6.在筛选访视前，接受过至少 3 个月 DMARD 治疗者;

7.在筛选访视前，接受过至少一种非生物剂型 DMARD(包括甲氨蝶呤)治疗，并失败者;

8.在随机给药前，接受过口服甲氨蝶呤治疗至少 12 周(≥ 7.5 mg/周)、且至少 4 周的稳定剂量口服治疗(甲氨蝶呤剂量为 7.5~25 mg/周，含临界值)者;

注：在筛选访视前，有甲氨蝶呤肠道外用药史(皮下、肌内或静脉注射)的患者有资格入选试验。但在随机给药前，这些患者必须已经接受至少 4 周的稳定剂量口服治疗(甲氨蝶呤剂量为 7.5~25 mg/周，含临界值);

9.愿意并将在整个研究过程中接受口服叶酸治疗(至少 5 mg/周或根据当地医疗实践确定的剂量)或等效药物(MTX 治疗所必须的合并用药)治疗者，叶酸或等效药物在随机给药前剂量至少稳定 2 周;

10.除甲氨蝶呤外的所有非生物制剂型 DMARD 应该在随机给药前已经停药至少 2 周者;

注：停药 ≥ 8 周： 来氟米特，但如果已接受标准的考来烯胺治疗*或活性炭洗脱后，则需在随机给药前至少 2 周停药;

停药 ≥ 4 周： 硫唑嘌呤

*标准的考来烯胺治疗：考来烯胺 8 g 口服，每日三次，连续服用 11 天;

11. 生物制剂型 DMARD 应该在随机给药前已经停药至少 2 周者;

注：停药 ≥ 8 周：阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利西单抗、戈利木单抗;

停药 ≥ 4 周：依那西普(恩利、益赛普、强克);

12.任何治疗 RA 的中草药、中成药、天然药在随机给药前已经停药至少 1 周者;

13. 允许使用口服皮质类固醇者(不包括关节内或注射给药)且：

在随机给药前已经保持稳定剂量治疗至少 4 周;

剂量 ≤ 10 mg/日泼尼松(或等效剂量的其他糖皮质激素)者;

14. 任何非甾体类消炎药必须在在随机给药前剂量稳定至少 2 周者;

15.育龄期女性和男性，同意在试验期间以及末次给药后的 3 个月内采取有效的避孕措施者(包括禁欲、输卵管结扎、男性绝育、激素埋植剂、正确使用避孕效果确切的复方口服或注射用激素避孕药、避孕套以及某些宫内避孕器);

16. 育龄期女性筛选期妊娠检查结果为阴性者;

注：绝经至少 2 年或者已接受子宫全切除术、双侧输卵管结扎术和/或双侧卵巢切除术，或患有先天性不孕的女性受试者可以免除;

17. 能够和研究者进行良好的沟通，理解和遵守本试验的各项要求者;

五、主要排除标准

1. 按照 ACR 类风湿关节炎功能状态分级为 4 级;

2. 体重 ≥ 100 kg者;

3. 既往病史或现病史中有类风湿关节炎以外的炎性关节疾病者(例如痛风、反应性关节炎、银屑病关节炎、脊柱关节炎、莱姆病等)，伴类风湿关节炎的继发性舍格伦综合征患者除外;或其他系统性自身免疫性疾病者(例如系统性红斑狼疮、硬皮病、炎性肌病、混合性结缔组织病或其他重叠综合征);或未经控制的疾病状态者，例如：哮喘、银屑病或炎性肠病，发病时通常需要口服或肠道外皮质类固醇治疗;

4.有肿瘤病史者(包括实体瘤、血液肿瘤、原位癌);

注：不包括在筛选访视前 6 至 12 个月内已切除或治愈的基底细胞癌或鳞状细胞癌、经治疗的宫颈发育不良或经治疗的 I 级原位宫颈癌;

5.存在研究者认为有临床意义的严重的控制不佳的伴随疾病者，例如(但不限于)神经系统、肾、肝、内分泌或胃肠道疾病;

6.患有中度充血性心力衰竭者(纽约心脏学会 III 级或 IV 级);

7.经胸部 X 光检查发现间质性肺病者(轻度除外，由研究者决定);

8.对人、人源化或鼠单克隆抗体有重度过敏或过敏性反应史者;

9.患有任何可能影响本试验疗效评估(特别是关节疼痛和肿胀)的先天性或获得性神经系统疾病、血管疾病或系统性疾病者(例如帕金森病、脑瘫、糖尿病性神经病变);或患有可能干扰疼痛评价的神经病变或其他疼痛性病症者;

10. 已知有以下感染或感染史者：复发性活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或其他感染，包括但不限于结核病(TB)和非典型分支杆菌病、胸部 X 线检查(CXR)发现肉芽肿病以及带状疱疹;

注： 不包括甲床真菌感染;

11. 筛选访视前 4 周内发生需要住院或静脉抗感染治疗的严重感染，或在筛选访视前 2 周内接受口服抗感染药物治疗者;

12. 在筛选访视前 52 周患有内深部间隙/组织感染史者(例如筋膜炎、脓肿、骨髓炎);

13. 经研究者判断，近 2 年内有严重感染或机会性感染病史者;

14. 有慢性感染史者(如慢性肾盂肾炎、支气管扩张或骨髓炎);

15. 疑似活动性或潜伏性结核患者，包括纯化蛋白衍生物试验阳性(结核(TB)实验阳性)或 TB-干扰素实验阳性且未接受 TB 感染治疗或预防治疗者。对于潜伏结核性患者，需在试验首次给药开始前接受至少 4 周预防性治疗，且承诺完成整个疗程;

16.既往病史或现病史中有原发性或继发性免疫缺陷，包括 HIV 感染史和 HIV 检测结果阳性患者;

17.筛选期丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性、梅毒螺旋体(Treponema pallidum，TP)抗体阳性者;

18. 筛选期乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性，或乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性且乙型肝炎病毒载量大于当地正常值者;

19. 既往接受过托珠单抗治疗者;

注： 向申办方提出申请后，单次暴露托珠单抗者可以根据具体情况免除该条排除标准;

20. 抗 TNF 药物治疗失败(即：显著的安全性问题或缺乏疗效);

注： 因为费用或对皮下注射或静脉输注不适而停止既往抗 TNF 治疗的患者可以参加本试验;

21. 既往接受过任何细胞耗竭治疗者，包括试验用药品(例如：CAMPATH、抗 CD4、抗CD5、抗 CD3、抗 CD19 和抗 CD20);

22. 既往接受任何 JAK 抑制剂或任何其他具有 DMARD/DMARD 样效应的新药物治疗者;

注： 如果不能确定治疗是否具有 DMARD/DMARD 样效应，研究者应根据具体情况与申办方进行讨论;

23. 在筛选访视前 6 个月内接受过 γ-球蛋白静脉治疗、血浆去除术或 Prosorba 免疫吸附柱治疗者;

24. 在随机给药前 4 周内接种活疫苗/减毒疫苗者;

25. 在随机给药前 8 周内接受过烷化剂治疗者，如环磷酰胺或苯丁酸氮芥或全淋巴区照射;

26. 在随机给药前 4 周内接受过关节内或肠道外皮质类固醇治疗者;

27.在随机给药前 8 周内接受过研究者认为对本试验有影响的手术(包括关节手术)，或者计划在随机后 6 个月内进行研究者认为对本试验有影响的手术者;

28. 筛选期检查符合下述任一条件者;

肾功能：血清肌酐> 1.5 × ULN;

肝功能： ALT 或 AST > 1.5 × ULN，或 TBIL > 1.5 × ULN;

血常规：白细胞计数 WBC < 3.0×109 /L，绝对中性粒细胞计数 ANC < 1.5×109 /L，绝对淋巴细胞计数 ALC < 0.5×109 /L，血小板 PLT < 100×109 /L，血红蛋白 HGB < 85 g/L;

血生化：甘油三酯 >10 mmol/L;

*筛选前 2 周内不允许接受任何医学支持治疗(如：各种升白药、治疗贫血药物(叶酸除外)、护肝降酶药物、输血等);

29. 孕妇或哺乳期妇女，或计划在试验期间或末次给药后 3 个月内怀孕或哺乳者;

30. 在筛选访视前 4 周内(或者在试验用药品的 5 个半衰期内，以时间更长者为准)参加过其他的药物临床试验者;

31. 研究者判定不适宜参加试验的其他情况。