米哚妥林/雷德帕斯可以治疗FLT3阳性急性髓性白血病

米哚妥林是一种抑制多种受体酪氨酸激酶的小分子，体外生化或细胞试验表明，米哚妥林可抑制FLT3野生型、FLT3突变(ITD和TKD)、KIT(野生型和D816V突变)、PDGFRα/β、VEGFR2的活性，以及丝氨酸/苏氨酸激酶PKC(蛋白激酶C)家族的成员。米哚妥林具备抑制FLT3受体信号传导和细胞增殖的能力，并且它在表达ITD和TKD突变体FLT3受体或过表达野生型FLT3和PDGF受体的白血病细胞中诱导细胞凋亡。 米哚妥林还显示出抑制KIT信号传导，细胞增殖和组胺释放以及诱导肥大细胞凋亡的能力。

一项随机、双盲、安慰剂控制的临床试验，招募717位新确诊FLT3突变阳性AML患者，通过FLT3突变状态对患者进行分层：TKD，等位基因比率小于0.7的ITD和等位基因比率大于或等于0.7的ITD。患者按照1：1的比例随机分配成米哚妥林+化疗组(360人，米哚妥林50mg随餐口服、每日两次、第8-21天服用，柔红霉素60mg/㎡、每天一次、第1-3天使用，阿糖胞苷200mg/㎡、第1-7天使用) VS 安慰剂+化疗组(柔红霉素60mg/㎡、每天一次、第1-3天使用，阿糖胞苷200mg/㎡、第1-7天使用)，化疗进行2个诱导周期，同时配合高剂量阿糖胞苷(3g/㎡，每12个小时一次，第1、3、5天使用)4个整合周期，最后两组分别12个周期的米哚妥林 VS 安慰剂。

随机化的患者中位年龄47岁(18-60岁)，44%男性，88%评分0-1。两组FLT3-ITD<0.7、FLT3-ITD≥0.7和FLT3-TKD的比例相同，分别为48%、30%和23%。

试验结果显示，米哚妥林显著改善总生存期，因为OS曲线在到达中位数之前即走平、所以中位OS未到达。对比与标准化疗+安慰剂组，米哚妥林降低了23%的死亡风险。EFS事件定义为初始治疗后的60天内未能获得完全缓解、复发或任何原因的死亡。米哚妥林组的EFS显著优于安慰剂组，两组在60天内的中位EFS分别为8.2个月 VS 3.0个月。在对EFS的另一项探索性分析中，两组在诱导期任何时间内的中位EFS分别为10.6个月 VS 5.6个月。

注意事项：胚胎毒性：米哚妥林可能会对胎儿造成伤害，孕妇慎用。肺部毒性：监测间质性肺病或肺炎的症状，对有肺毒性体征或症状的患者应停用米哚妥林。米哚妥林常见(≥10%)胃肠道不良反应有恶心(83%)、粘膜炎(66%)、呕吐(61%)、痔核(15%)，血液淋巴系统不良反应有发热性中性粒细胞减少症(83%)、瘀斑(36%)，神经系统不良反应有头疼(46%)，肌肉骨骼和结缔组织疾病有肌肉骨骼疼痛(33%)、关节痛(14%)，呼吸道/胸腔和纵隔疾病有鼻出血(28%)，感染相关疾病有与设备相关的感染(24%)、上呼吸道感染(20%)，调查的不良反应有高血糖症(20%)、活化部分促凝血酶原激酶时间延长(13%)，皮肤和皮下组织疾病有多汗症(14%)，肾脏和泌尿系统不良反应有肾功能不全(12%)，精神类不良反应有失眠(12%)。