奥雷巴替尼(Olverembatinib)安全性和有效性

背景：使用 TKI 治疗 CML 通常受到治疗耐药性的限制，这预示着预后不良。治疗失败可能是由于治疗抵抗(BCR-ABL1突变依赖或独立)、不耐受和/或不理想的依从性。BCR-ABL1 T315I ( “看门人”)基因型对第一代和第二代 TKI 不敏感，而复合突变使所有 TKI(包括第三代 TKI 波纳替尼)的管理复杂化。HQP1351 (olverembatinib) 是一种新型的第三代口服活性 BCR-ABL1 TKI，具有针对 CML 的抗肿瘤活性的证据，无论基因型如何 (Ren X et al. Med Chem 2013;56:879-94) 和初步良好的安全性概况在临床试验中(Jiang Q et al.血2020;136:50-1)。

方法：这项中国、开放标签、多中心、1 期试验评估了 奥雷巴替尼(Olverembatinib)在慢性期 (CML-CP) 或加速期 (CML-AP) 成人 CML 的安全性和有效性。符合条件的患者患有对第一代或第二代 TKI 耐药或不耐受的 CML-CP 或 CML-AP。排除患有严重心血管疾病、高血压和肺动脉高压的患者。Olverembatinib 在 28 天的周期中每隔一天口服一次，剂量范围为 1 至 60 毫克的 11 个剂量组。本研究报告了长期随访患者的数据。

结果：从 2016 年 10 月 26 日到 2021 年 2 月 2 日(数据截止日期)，共有 101 名 CP-CML(n = 86)和 AP-CML(n = 15)患者入组并接受 olverembatinib 治疗。71 名 (70.3%) 患者为男性，中位年龄为 40(范围，20-64)岁，从诊断到初始 olverembatinib 治疗的中位(范围)间隔为 6.0 (0.3-15.2) 年。84 名 (83.2%) 患者接受了 ≥ 2 线 TKI 治疗，63 名 (62.4%) 患者携带 T315I 突变。在基线时，在 11 名(10.9%)患者中检测到复合突变，其中 7 名(63.6%)患有BCR-ABL1 T315I 基因型。共有 20 (19.8%) 名患者有 2 (n = 13) 或 ≥ 3 (n = 7) 突变。中位随访时间为 30.8 (1.2-51.8) 个月。

截至数据截止日期，101 名患者中有 81 名(80.2%)继续治疗，20 名(14 名 CP-CML 和 6 名 AP-CML)因疾病进展、不耐受或发生继发性癌症而停止治疗。累积中位(范围)药物暴露量为 13,635(1,650-20,975)mg。在 101 名患者中，18 名 (17.8%) 的治疗时间 > 3 年，5 名 (5%) 的治疗时间 > 4 年。在没有基线反应的可评估患者中，97.0% 有完全血液学反应 (CHR)、62.1% 完全细胞遗传学反应 (CCyR) 和 51.0% 主要分子反应 (MMR)。最可评估的T315I患者CP-CML 患者的 CHR 突变率为 100%，MCyR 突变率为 83.7%，MMR 突变率为 71.2%，AP-CML 患者的 CHR 突变率为 80.0%，MCyR 和 MMR 分别为 54.5%。36个月时，CP-CML患者的PFS率(95% CI)为96.3%(89.1%-98.8%)，AP-CML患者的PFS率为71.4%(40.6%-88.2%)。治疗反应持久且不受基线 BCR-ABL1 突变状态的影响。治疗超过 4 年的患者的相应值为 100% (CHR)、80% (CCyR) 和 60% (MMR)。36 个月时的平均(95% 置信区间)PFS 率为 100%(100%-100%)，48 个月时为 100%，60 个月时未达到(NR-NR)。大多数与治疗相关的不良事件为 1 级或 2 级。最常见的非血液学不良事件是(主要为 1 或 2 级)皮肤色素沉着过度(86.1%)。≥ 3 级非血液学 AE 包括高甘油三酯血症 (10.9%)，发热(6.9%)和蛋白尿(5.0%)。最常见的血液学治疗相关不良事件是 78 名(77.2%)患者的血小板减少症，其中 52 名(占总人口的 51.5%)≥3 级和 6 级(5.9%)严重不良事件。21 名 (20.8%) 患者的白细胞减少症≥ 3 级，但不严重，而 16 名 (15.8%) 患者的贫血症为 3 级或更高，4 名 (4.0%) 患者严重。

结论：在 TKI 耐药的 CML-CP 或 CML-AP 患者中，长期治疗，奥雷巴替尼(Olverembatinib)有效且耐受性良好。内部研究标识符 HQP1351-SJ002。