格拉吉布联合阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷治疗急性髓系白血病患者

格拉吉布联合阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷治疗急性髓系白血病患者

简介：在使用阿扎胞苷 (AZA) 的老年不适合急性髓性白血病 (AML) 患者 (pts) 的一线治疗 (1L) 中，尝试提高 20% 的完全缓解 (CR) 率和 10.4 个月的中位总生存期 (OS)联合治疗已遇到细胞减少并发症，可能导致周期 (Cyc) 2 剂量延迟的频率高达 33%。在 BRIGHT AML 1003 试验中，Glasdegib 联合低剂量阿糖胞苷 (LDAC) 与单独使用 LDAC 相比显示出更高的总生存期，该试验包括新诊断为 AML 且不适合强化化疗 (IC) 的患者。该组合似乎不会增加血细胞减少、出血或感染。我们分析了 glasdegib 与 AZA 或 LDAC 在 1L AML 中的安全性，重点是血细胞减少、感染和剂量延迟。

方法： BRIGHT MDS & AML 1012 (NCT02367456) 是一项正在进行的单臂研究，其中未经治疗的患有骨髓增生异常综合征 (MDS) 或 AML 且不符合 IC 条件的患者接受 glasdegib(100 mg 每天一次 [QD])+ AZA(75 mg /m 2 /天)在第 1-7 天每 28 天一次，直到疾病进展、不可接受的毒性、死亡或 pt 拒绝。截至 2019 年 6 月 17 日报告的疗效结果;截至 2019 年 4 月 19 日的所有其他人。

BRIGHT AML 1003 (NCT01546038) 是一项已完成的研究，其中不符合 IC 条件的未治疗 MDS 或 AML 患者随机接受 glasdegib(100 mg QD)+ LDAC(20 mg，第 1-10 天，每 28 天一次)或单独的 LDAC。截至 2018 年 10 月 11 日报告的结果。为了最大限度地减少由于 1003 个研究组之间的生存不平衡导致的偏差，此处介绍了每项研究的 AML 队列在前 90 天内的安全性结果。

结果：30 名 AML 患者接受了 glasdegib + AZA 治疗(表 1)。中位治疗持续时间为 5 Cyc(范围，1-11);中位随访时间为 7.8 个月(95% CI，5.9-9.6)。接受 glasdegib + AZA 的 6 分 (20.0%) 达到 CR。另外两名患者在血液系统恢复不完全 (CRi) 的情况下达到 CR，并停止治疗以准备移植。6 个月生存概率为 70.0%(95% CI，50.3-83.1)，19 名患者仍在生存随访中。Pts (N=116) 被分配接受 glasdegib + LDAC (n=78) 或 LDAC 单独治疗 (n=38 [表 1]);glasdegib + LDAC 的中位治疗持续时间(范围)为 3 Cyc (1-44)，单独的 LDAC 为 2 Cyc (1-9);中位随访时间 (95% CI) 分别为 43.4 (39.7-49.1) 和 42.0 (CI 不可评估) 个月。正如之前报道的，P = 0.0004)。

与单独使用 LDAC 相比，glasdegib + AZA 或 glasdegib + LDAC 的选择性治疗紧急不良事件 (TEAE) 和与血细胞减少、出血和感染相关的严重 TEAE 的发生率似乎并不更糟，一些 AE 的发生频率甚至更低(表 1 )。在 Cyc 2 中，由于 AE 导致的剂量延迟需要 8.7%(n=2/23，glasdegib + AZA)、6.7%(n=4/60，glasdegib + LDAC)和 4.2%(n=1/24，LDAC单独)的pts。在大约一半的可评估患者中，早在 Cyc 1 时就可以看到绝对中性粒细胞计数、血红蛋白和血小板在 2 个细胞计数阈值下的恢复(表 2)。

接受 glasdegib + AZA(分别为 60.0 和 40.0%)和 glasdegib + LDAC(分别为 29.3 和 20.0%)的患者出现胃肠道毒性，包括恶心和呕吐。Glasdegib 治疗与被认为与正常组织中 Hedgehog 通路抑制有关的 AE 相关(肌肉痉挛、味觉障碍、脱发 [表 1])。

结论：与联合治疗中通常观察到的毒性增加相比，向 AZA 添加 glasdegib 似乎不会显着增加血液学毒性或细胞减少并发症。在 1L AML 中单独使用 AZA 研究的人群的不同基线特征的背景下(Dombret 等人 Blood 2016)，glasdegib + AZA 并没有显着增加与像感染一样的血细胞减少相关的 AE，尤其是考虑到 Cyc 2 延迟率低由于 AE。这些结果与 glasdegib + LDAC 与单独的 LDAC 相比没有显着增加的毒性一致。鉴于 glasdegib + LDAC 与单独 LDAC 相比观察到的生存益处，将 glasdegib 添加到 AZA 可能会改善临床结果，而不会显着增加毒性。