临床试验【卵巢癌L016】ZN-c3 联合化疗治疗对铂类药物耐药的卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌

【卵巢癌L016】ZN-c3 联合化疗治疗对铂类药物耐药的卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌

一、临床试验项目名称

ZN-c3 联合化疗治疗对铂类药物耐药的卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌患者的 Ib 期研究

二、适应症

卵巢癌、 腹膜癌或输卵管癌

三、试验药物介绍

ZN-c3：针对实体瘤的口服WEE1抑制剂，目前尚无获批的WEE1抑制剂。

WEE1是DNA损伤修复(DDR)通路相关的重要激酶，参与细胞周期的调控，在G2/M期检查点发挥作用。抑制WEE1激酶活性可能使依赖于功能性G2-M检查点的肿瘤对DNA损伤治疗敏感。前期研究发现WEE1有逆转铂耐药的机制。

四、主要入选标准

1. 在开始任何不属于标准医疗流程的与研究相关的程序前，提供了书面的知情同意书;

2. 知情同意时年龄≥18 岁或法定最低成年年龄(以较大者为准);

3. ECOG 体能状态≤2 分;

4. 组织学或细胞学证实的高级别浆液性上皮性卵巢、输卵管或腹膜癌;

5. 受试者必须接受过 1 种或 2 种既往化疗方案。至少一种治疗方案包含顺铂或卡铂。出于本方案目的，对于由于毒性、疾病进展或缺乏疗效的原因，从一种铂类化合物转变为另一种铂类化合物，将被视为是第二种治疗方案。相同的化疗联合给药曾分别用于一线治疗和二线治疗时，将被视为 2 种治疗方案;

6. 疾病必须对铂类药物耐药，即 PFI(无铂间歇期)必须< 6 个月。允许患有铂难治疾病，即一线含铂治疗期间疾病进展的患者;

7. 按照 RECIST 第 1.1 版的可测量病变;

8. 按照以下标准，确定有足够的血液学和器官功能：

a. ANC≥1.5×109/L;不包括在非格司亭/沙格司亭每日给药后 7 天内或培非格司亭给药后 3 周内获得的检查值;

b. 血小板计数≥100×109/L;不包括血小板输血后 3 天内获得的检查值;

c. 丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤3×正常参考值范围上限(ULN)。如果由于肝脏转移基础疾病导致肝功能异常，则AST 和 ALT 必须 ≤ 5×ULN;

d. 总血清胆红素≤ 1.5 × ULN，或者如果有 Gilbert 病时总血清胆红素≤ 3 × ULN;

e. 血清肌酐≤1.5×ULN 或肌酐清除率(CrCl)≥60 mL/min;

9. 育龄妇女受试者必须具有血清 β 人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)妊娠试验阴性结果;

10. 育龄妇女受试者必须同意在 ZN-c3 首次给药前到末次给药后 90 天内按照机构标准使用有效的避孕方法;

11. 愿意并能够依从访视安排、治疗方案、实验室检查以及其他研究程序;

12. 愿意采取适当的防晒措施(使用防晒霜或穿防晒衣或限制日晒);

13. 左心室射血分数(LVEF)≥50%或在研究中心的正常范围内(仅适用于接受PLD 治疗的受试者);

五、主要排除标准

1. 未知来源的腹部腺癌的组织学或诊断为交界性卵巢肿瘤;

2. 在给药周期 1 第 1 天之前的指定时间窗内接受以下任何治疗干预：

a. 28 天内行大手术(在研究药物给药之前，手术切口应完全愈合);

b. 21 天内进行放疗;不过，如果射野覆盖了≤5%的骨髓，则该受试者无论放疗的结束日期如何均符合入组资格;

c. 任何既往的全身性治疗，无论停止日期如何，受试者必须已从先前的毒性中恢复至合格水平;

d. 3 个月内行自体或异体干细胞移植;

e. 在研究治疗首次给药前 2周内接受过 CYP3A4中效至强效诱导剂的处方药或非处方药;

f. 当前使用一种研究中新药，并且预期不会在研究药物首次给药前被清除，或已证明具有长期的副作用。受试者应从副作用中恢复到 0 级或 1 级(神经病变、脱发或皮肤色素沉着除外);

3. 严重疾病或医疗状况，包括但不限于以下情况：

a. 脑转移瘤需要立即治疗或临床上或影像学上不稳定(即稳定<1 个月)。

如果接受甾体类药物治疗，受试者必须在入组前至少 1 周内接受的皮质激素剂量稳定或逐渐减量;

b. 需要或预期需要立即治疗的软脑膜疾病;

c. 任何原因的心肌损伤(例如心肌病、缺血性心脏病、严重瓣膜功能障碍、高血压性心脏病和充血性心力衰竭)并符合纽约心脏协会 III 或 IV 级心衰标准;

d. 有其他可能会增加参加研究或使用研究药物的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且研究者判断认为使受试者不适合参加这项研究的重度急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常值;

e. 严重胃肠道异常，包括无法接受口服药物给药、需要静脉输注营养、活

动性消化性溃疡、研究者认为有临床意义的慢性腹泻或呕吐，或影响吸收的既往手术操作;

f. 活动性或未控制的感染。正在接受治疗(抗生素、抗真菌或抗病毒治疗)

的感染受试者可以进入研究，但必须无发热且血液动力学稳定≥72 小时;

4. 任何既往治疗引起的>1 级的未消退毒性(不包括 2 级神经病变、脱发或皮肤色素沉着);

5. 既往接受过 ZN-c3 或任何其他 WEE1 抑制剂的治疗;

6. 已知对与 ZN-c3 类别相似的任何药物或其辅料过敏;

7. 怀孕或哺乳期女性(包括停止哺乳)或育龄妇女在周期 1 第 1 天前的 14 天内的血清妊娠试验呈阳性;

8. 有活动性(未受控制、转移性)继发性恶性肿瘤或需要治疗的受试者;

9. 被研究者认为不适合作为受试者;

10. 12导联心电图显示使用 Fridericia公式校正后的 QT间期(QTcF)>480 msec，但安置房室起搏器或有其他情况(例如右束支传导阻滞)导致 QT 检测不能发挥作用的受试者除外;

11. 有先天性长 QT 综合征的病史或当前有疾病存在的证据;

12. 使用导致严重 QT 延长的药物;

13. 使用强和中度 CYP3A4 抑制剂和诱导剂以及强和中度 P-糖蛋白(P-pg)抑制剂;

对于 ZN-c3 联合 PLD 治疗的额外排除标准

14. 既有心肌病或符合纽约心脏病协会分级标准 II 级或更严重的充血性心力衰竭;

15. 既往的多柔比星(或其他蒽环类药物)的累积剂量应≤360 mg/m2或表柔比星的累积剂量≤720 mg/m2(使用多柔比星等当量剂量计算：1 mg 的多柔比星 = 1 mg PLD = 0.3 mg 的米托蒽醌 = 0.25 mg 的伊达比星)。无任何既往蒽环类药物暴露的受试者可以入组;

16. 未控制的高血压;

17. 对 PLD 或其成分过敏;

对于 ZN-c3 联合卡铂治疗的额外排除标准

18. 对铂类化合物有超敏反应;

对于 ZN-c3 联合紫杉醇治疗的额外排除标准

19. 对紫杉醇或紫杉烷衍生化合物或在 Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)或其他辅料中配制的其他药物过敏。