临床试验【实体瘤L061】PM8003治疗晚期实体瘤

【实体瘤L061】PM8003治疗晚期实体瘤

一、临床试验项目名称

评价 PM8003 注射液在晚期实体肿瘤患者中的耐受性、安全性、药代动力学特征及初步疗效的 I 期临床试验及在晚期实体瘤中考察初步疗效的 IIa 期临床试验

二、适应症

晚期实体瘤

三、试验药物介绍

PM8003注射液：三特异性抗体，拟用于晚期恶性实体瘤

四、主要入选标准

1. 自愿参加临床研究;完全了解本研究并自愿签署知情同意书;愿意遵循并有能力完成所有试验程序;

2. 男性或女性，年龄 18 至 75 岁(含边界值);

3. 经组织学或细胞学证实的晚期恶性实体瘤受试者;

a) 单药研究

• I 期剂量递增和初步剂量扩展研究：无标准有效治疗方案，或接受标准治疗方案失败，或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案;

• IIa 期剂量扩展和固定剂量研究：接受标准治疗方案失败，或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案的特定肿瘤类型受试者，如肾细胞癌、肝细胞癌、食管癌、非小细胞肺癌等;

b) 联合用药研究(含 I 期、IIa 期)：不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌、卵巢

受试者;

4. 既往抗肿瘤治疗所致的所有毒性反应缓解至 0-1 级(根据 NCI CTCAE 5.0 版)或至入选/排除标准可接受的水平。脱发等研究者认为对受试者不产生安全性风险的其他毒性除外;

5. 有充足的器官功能定义如下：

a) 血液系统(在开始研究治疗前 14 天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或其他医学支持的情况下)：

中性粒细胞绝对值(ANC) ≥1.5×109/L;

血小板(PLT) ≥100×109/L;

血红蛋白(Hb) ≥90g/L;

b) 肝功能

总胆红素(TBIL) ≤1.5×正常上限(ULN)，肝转移或肝癌受试者应≤2×ULN，Gilbert 病受试者应≤3×ULN;

丙氨酸氨基转移酶(ALT) ≤2.5×ULN;肝转移或肝癌受试者≤5×ULN;

天门冬氨酸氨基转移酶(AST) ≤2.5×ULN;肝转移或肝癌受试者≤5×ULN;

c)肾功能

肌酐(Cr) ≤1.5× ULN;

肌酐清除率(Ccr)(仅肌酐>1.5× ULN时需计算) ≥50ml/min(根据 Cockcroft-Gault 公式计算);

d)凝血功能

活化部分凝血活酶时间(APTT) ≤1.5×ULN;肝转移或肝癌受试者均应≤2×ULN;

国际标准化比值(INR) ≤1.5×ULN;肝转移或肝癌受试者均应≤2×ULN;

e)尿蛋白

尿常规/24 小时尿蛋白，尿蛋白定性≤1+;或尿蛋白定性≥2+，24 小时尿蛋白<1g;

6. 体力状况美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0-1;

7. 预期生存期≥12周;

8. 根据 RECIST 1.1 标准单药 I 期初步剂量扩展研究、联合用药 I 期剂量递增研究、单药和联合用药 IIa 期研究，受试者至少有 1 个既往未经局部治疗的可测量病灶[可接受既往接受过局部治疗，但之后根据 RECIST v1.1 标准确认发生了进展的可测量病灶作为靶病灶，但非小细胞肺癌队列除外;不接受将仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作为可测量病灶];

9. 有生育能力的女性受试者开始研究治疗前7天内的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施(如宫内节育器、避孕套);

10. 男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子;

11. 参与联合用药I期剂量递增研究、单药和联合用药IIa期研究的所有受试者：

a) 在筛选期进行新鲜肿瘤病灶活检(不接受骨活检;也不接受对仅有唯一靶病灶可供活检的受试者进行活检)用于相应生物标志物分析;

b) 受试者应提供距离开始研究治疗最近的(最长不超过24个月)经福尔马林固定-石蜡包埋(FFPE)处理的肿瘤样本(未染色切片，厚度3-5μm)用于相应生物标志物分析;

如受试者因特殊原因无法提供符合上述要求的标本，经申办方医学监查员同意后，受试者可参与筛选。参与单药I期剂量递增和初步剂量扩展研究的受试者，应尽可能在筛选期获得上述组织标本;

五、主要排除标准

1. 既往对蛋白质类药物严重过敏病史者或已知对本研究药物任何药物或药物成分过敏;

2. 既往接受过细胞治疗或肿瘤疫苗者(只适用于IIa期);

3. 单药和联合用药研究中的各瘤种有特定排除标准;

4. 高血压危象或高血压脑病病史;

5. 无法纠正的血清钾、钙或镁等电解质紊乱病史;

6. 具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据：

a) 颅内出血或脊髓内出血病史;

b) 肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者(如中央型肺鳞癌);

c) 开始研究治疗前 6 个月内，发生过血栓形成或栓塞事件，或患有显著的血管疾病(如需手术修复的主动脉瘤);

d) 筛选前 1 个月内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血;

e) 开始研究治疗前 2 周内，使用出于治疗目的的抗凝治疗(低分子量肝素除外);

f) 开始研究治疗前 10 天内，使用抗血小板药物治疗，如阿司匹林(>325 mg/天)、氯吡格雷(>75 mg/天)、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等;

7. 目前有明确的间质性肺病或非感染性肺炎;

8. 目前有活动性结核;

9. 既往如接受抗血管生成疗法时，出现过与抗血管生成疗法相关的≥3级毒性(发热等研究者认为对受试者不产生安全性风险的毒性，以及3级以上高血压除外);

10. 在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物：

a) 开始研究治疗前 28 天之内进行过大手术(注：大手术定义为任何进行了广泛切除的侵入性手术，如进入体腔、移除器官或正常解剖结构改变;若间皮细胞屏障(如胸膜腔、腹膜、脑膜)被打开，则该手术被认定为大手术。以组织活检为目的的手术、中枢静脉导管通路置入不属于大手术)或有未愈合的伤口、溃疡或骨折;

b) 开始研究治疗前 28 天内接种减毒活疫苗;

c) 首次给药 28 天内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤药物治疗，除外以下几项：(1)亚硝基脲或丝裂霉素 C 为首次使用研究药物前 6 周内;(2)口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前 2 周或药物的 5 个半衰期内(以时间长的为准);(3)有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前 2 周内;

d) 开始研究治疗前 28 天内接受过全身免疫刺激剂治疗(如干扰素-α、白介素-2)或仍处于治疗药物的 5 个半衰期内(取二者中较长者);

e) 开始研究治疗前 2 周内接受过静脉使用广谱抗生素治疗(只适用于 IIa 期);

f) 首次给药前 14 天内接受过全身使用的糖皮质激素(强的松>10mg/天或等价剂量的同类药物)或其他免疫抑制剂治疗;除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗;短期使用糖皮质激素进行预防治疗(如预防造影剂过敏);

11. 具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明患者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组;

12. 存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且预期复发，以下情况除外：1型糖尿病;无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发];只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症;童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预;或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的受试者;

13. 开始研究治疗前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤(仅适用于IIa期)，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外(如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、

宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌);

14. 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：

(1)有先天性长 QT 综合征，严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞，QTcF 间期男性>450ms，女性大于 470ms 等;

(2)首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件;

(3)美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥II 级(附录 4)或左室射血分数(LVEF)<50%或心肌肌钙蛋白 I 或 T >2.0 ULN; Ÿ

(4)临床无法控制的高血压(收缩压≥150 mmHg 和/或舒张压≥95 mmHg)和糖尿病(空腹血糖≥13.3 mM);

15. 开始研究治疗前 6 个月内，有腹瘘、气管食管瘘、胃肠穿孔或腹腔脓肿病史;

16. 目前存在临床无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组;

17. 在筛选期间或开始研究治疗前，出现不明原因的发热>38.5°C(经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组);

18. 已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史;

19. 已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史;

20. 人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或已知患有获得性免疫缺陷综合征(艾滋病);

21. 梅毒抗体阳性;

22. 活动性乙型和丙型肝炎病毒感染：HBsAg阳性，且HBV-DNA > 500 IU/mL;HCV-Ab阳性，且HCV-RNA高于研究中心检测下限;

23. 预期在研究期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗;

24. 处于孕期或哺乳期的女性;

25. 其它研究者认为不适合参加本研究的情况。