美国蓝图普拉替尼（普雷西替尼，帕拉西替尼，Pralsetinib，Gavreto）中文说明书

普拉替尼(Pralsetinib)简介

通用名：普拉替尼

商品名：Gavreto

制药商：Blueprint Medicines/美国蓝图医药

规格：100mg-60胶囊/瓶(盒)

全部名称：普拉替尼，普雷西替尼，帕拉西替尼，Pralsetinib，Gavreto

普拉替尼是在中国获批的第1个选择性RET抑制剂，批准文号：国药准字HJ20210018。

ARROW研究是一项旨在评估普拉替尼在RET融合阳性NSCLC、RET突变型甲状腺髓样癌和其他RET融合的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性的全球临床研究。

适应症：

用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者

用法用量：

成人

非小细胞肺癌

用于基因RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)

每天空腹口服 400毫克

继续直至疾病进展或不可接受的毒性为止

甲状腺髓样癌

适用于需要全身治疗的成人的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)

每天空腹口服 400毫克

继续直至疾病进展或不可接受的毒性为止

甲状腺癌

适用于需要全身治疗且放射性碘难治的成人晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌(如果合适的话，使用放射性碘)

每天空腹口服 400毫克

继续直至疾病进展或不可接受的毒性为止

剂量调整

不良反应的剂量调整

首次降低剂量：每天口服 300mg

第2次减少剂量：每天口服 200mg

第3次减少剂量：每天口服 100mg

无法耐受每天口服100mg：永久停药

不良反应：

> 10%

所有级

非小细胞肺癌

AST提升(69%)

ALT增加(46%)

血红蛋白减少(54%)

淋巴细胞减少(52%)

中性粒细胞减少(52%)

肌酐升高(42%)

碱性磷酸酶增加(40%)

便秘(35%)

疲劳(35%)

肌肉骨骼疼痛(32%)

钙减少(校正)(29%)

高血压(28%)

钠减少(27%)

磷酸盐减少(27%)

血小板减少(26%)

腹泻(24%)

咳嗽(23%)

发热(20%)

水肿(20%)

肺炎(17%)

口干(16%)

甲状腺癌

钙减少(校正)(70%)

AST提升(69%)

淋巴细胞减少(67%)

血红蛋白减少(63%)

中性粒细胞减少(59%)

ALT增加(43%)

肌肉骨骼疼痛(42%)

便秘(41%)

肌酐升高(41%)

白蛋白减少(41%)

高血压(40%)

磷酸盐增加(40%)

疲劳(38%)

腹泻(34%)

血小板减少(31%)

水肿(29%)

钠减少(28%)

磷酸盐减少(28%)

咳嗽(27%)

镁减少(27%)

钾增加(26%)

头痛(24%)

皮疹(24%)

胆红素升高(24%)

碱性磷酸酶增加(22%)

呼吸困难(22%)

发热(22%)

周围神经病变(20%)

头晕(19%)

味觉障碍(17%)

腹痛(17%)

口干(17%)

口腔炎(17%)

恶心(17%)

食欲下降(15%)

肿瘤溶解综合征(≤15%)

肌酐磷酸激酶升高(≤15%)

3-4年级

非小细胞肺癌

淋巴细胞减少(20%)

高血压(14%)

甲状腺癌

淋巴细胞减少(27%)

高血压(21%)

中性粒细胞减少(16%)

血红蛋白减少(13%)

1-10%

所有级

非小细胞肺癌

高磷酸盐血症(10%)

肺炎(10%)

3-4级

非小细胞肺癌

中性粒细胞减少(10%)

磷酸盐减少(9%)

肺炎(8%)

血红蛋白减少(5%)

钠减少(3.2%)

腹泻(3.2%)

肺炎(2.7%)

疲劳(2.3%)

钙减少(校正)(2.2%)

ALT增加(2.1%)

败血症(≥2%)

AST提升(1.1%)

肌酐升高(1.1%)

碱性磷酸酶增加(1.1%)

便秘(1%)

甲状腺癌

磷酸盐减少(8%)

疲劳(6%)

腹泻(5%)

AST提升(4.3%)

ALT增加(3.6%)

血小板减少(2.9%)

发热(2.2%)

呼吸困难(2.2%)

钠减少(2.2%)

白蛋白减少(1.5%)

咳嗽(1.4%)

钾增加(1.4%)

胆红素升高(1.4%)

碱性磷酸酶增加(1.4%)

<1%

3-4级

非小细胞肺癌

咳嗽(0.5%)

甲状腺癌

肌肉骨骼疼痛(0.7%)

便秘(0.7%)

腹痛(0.7%)

口腔炎(0.7%)

恶心(0.7%)

头晕(0.7%)

镁减少(0.7%)

禁忌：

无。

注意事项：

间质性肺病(ILD)/肺炎：出现1级或2级反应停止用药直到分解，然后以低剂量恢复用药。因复发性ILD/肺炎而永久停药。3级或4级反应永久停止。

高血压：没控制住高血压的患者不要使用GAVRETO。在开始GAVRETO之前优化血压。1周后监测血压，此后至少每月监测一次，并根据临床指示。根据严重程度，停用、减少剂量或永久停用GAVRETO。

肝毒性：在开始使用GAVRETO前，在前3个月每2周监测一次ALT和AST，此后每月监测一次，并根据临床指示进行监测。根据严重程度，停用、减少剂量或永久停用GAVRETO。

出血事件：对严重或危及生命的出血患者，永久停止GAVRETO。

伤口愈合受损的风险：择期手术前至少5天不要使用GAVRETO。在大手术后至少2周内，在伤口愈合之前，不要用药。伤口愈合并发症缓解后恢复使用GAVRETO的安全性尚未确定。

胚胎-胎儿毒性：可对胎儿造成伤害。女性生殖潜能对胎儿具有潜在风险，建议使用有效的非激素避孕措施。

药物与药物相互作用：

强CYP3A抑制剂：避免联合用药。

联合P-gp和强CYP3A抑制剂：避免联合用药。如果不能避免联合用药，则应减少GAVRETO的剂量。

强CYP3A诱导剂：避免联合用药。如果不能避免合用，增加GAVRETO的剂量。

贮藏：

在20°C至25°C(68°F至77°F)下储存;允许有15°C至30°C(59°F至86°F)的温差。

作用机制：

普雷西替尼是野生型RET和致癌RET融合(CCDC6-RET)和突变(RET V804L、RET V804M和RET M918T)的激酶抑制剂，其半数最大抑制浓度(IC50s)小于0.5nm。在纯化酶分析中，普雷西替尼抑制DDR1、TRKC、FLT3、JAK1-2、TRKA、VEGFR2、PDGFRb和FGFR1的浓度较高，但在Cmax下仍能达到临床要求。在细胞检测中，普雷西替尼抑制RET的浓度分别比VEGFR2、FGFR2和JAK2低约14倍、40倍和12倍。

某些RET融合蛋白和激活点突变可通过下游信号通路的过度激活来驱动致瘤潜能，从而导致不受控制的细胞增殖。在含有癌性RET融合或突变的培养细胞和动物肿瘤植入模型中，普雷西替尼具有抗肿瘤活性，包括KIF5B-RET、CCDC6-RET、RET M918T、RET C634W、RET V804E、RET V804L和RET V804M，普雷西替尼可延长小鼠颅内植入表达KIF5B-RET或CCDC6-RET肿瘤模型的存活时间。

安全与疗效：

在一项多中心、非随机、开放性、多组临床试验中，评估了GAVRETO对RET融合阳性转移性NSCLC患者的疗效(ARROW，NCT03037385)。这项研究在不同的组中纳入了转移性RET融合阳性的非小细胞肺癌患者，这些患者接受了基于铂类药物的化疗，以及未接受过治疗的转移性非小细胞肺癌患者。当地实验室通过下一代测序(NGS)、荧光原位杂交(FISH)和其他测试确定RET基因融合。在目标人群114例患者中，回顾性地对使用Dx靶向测试的患者中的59例(使用Dx技术)患者进行疗效测试。纳入无症状中枢神经系统(CNS)转移瘤患者，包括在被纳入研究前2周内类固醇使用稳定或减少的患者。患者每天口服一次，剂量为400mg，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

根据RECIST v1.1，主要疗效预后指标为总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)，由一个盲法独立中心审查(BICR)评估。

先前经过铂类化疗的转移性RET融合阳性NSCLC

对87例RET融合阳性的NSCLC患者进行疗效评估，这些患者以前接受过铂类化疗，纳入ARROW试验组。

中位年龄为60岁(范围：28至85岁);49%为女性，53%为白人，35%为亚裔，6%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG表现为0-1(94%)或2(6%)，99%的患者有转移性疾病，43%有中枢神经系统转移史或目前有转移史。患者平均接受过2次全身治疗(范围1-6);45%的患者接受过抗PD-1/PD-L1治疗，25%接受过激酶抑制剂治疗。共有52%的患者接受过放射治疗。77%使用NGS的患者(45%的肿瘤样本;26%的血液或血浆样本，6%未知)检测到RET融合，21%使用FISH，2%使用其他方法。最常见的RET融合药物是KIF5B(75%)和CCDC6(17%)。

对于39例接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者，无论是依次还是同时接受铂类化疗，ORR的探索性亚组分析为59%(95%CI:42，74)，而DOR中位数没有达到(95%CI:11.3，NE)。

在87例RET融合阳性的NSCLC患者中，8例在接受BICR基线检查时有明显的CNS转移。在进入研究前2个月内，没有患者接受脑部放射治疗。8例患者中有4例出现颅内病变反应，其中2例CNS完全缓解;75%的患者DOR≥6个月。

未经治疗的RET融合阳性NSCLC

对27例未经治疗的RET融合阳性的NSCLC患者进行疗效评估，并将可测量的疾病纳入ARROW。

中位年龄为65岁(30至87岁);52%为女性，59%为白人，33%为亚裔，4%为西班牙裔或拉丁裔。96%的患者的ECOG表现为0-1，所有患者(100%)有转移性疾病，37%有中枢神经系统转移史或目前有转移。67%使用NGS的患者(41%肿瘤样本;22%的血液或血浆;4%未知)和33%使用FISH的患者检测到RET融合。最常见的RET融合药物是KIF5B(70%)和CCD6(11%)。