康奈非尼联合疗法治疗黑色素瘤的效果更佳？

2022 ASCO-GI报道了一项康奈非尼联合西妥昔单抗及纳武利尤单抗治疗微卫星稳定(MSS)、BRAFV600E转移性结直肠癌的Ⅰ/Ⅱ期研究，结果令人瞩目。研究共纳入MSS、BRAFV600E突变mCRC、既往接受过1-2线系统治疗、ECOG PS 0-1、既往未接受BRAF、MEK、ERK、抗EGFR或免疫检查点抑制剂治疗的患者，接受康奈非尼 300mg PO qd、西妥昔单抗 500mg/m2 IV, q2w、纳武利尤单抗 480mg IV, q4w。研究采用二阶段设计，研究主要终点：影像学缓解(RECIST 1.1)、安全性/耐受性(CTCAE V5);次要终点：PFS、OS、持续缓解时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、至缓解时间(TTR)。

共入组26例患者，22例患者可评价。未发生剂量限制性毒性，4/22例(18%)患者发生3-4级治疗相关不良事件(AE)。3级AE包括结肠炎、皮疹、白细胞增多和无症状性淀粉酶/脂肪酶升高，1例患者发生的4级AE为肌炎。

客观缓解率为50%(95%CI，28%-72%)，疾病控制率为96%(95%CI，77%-100%)。中位PFS为7.4个月(95%CI，5.6个月-NA)。中位总生存(OS)为15.1个月(95%CI，7.7个月-NA)，中位缓解持续时间为7.7个月。

康奈非尼+西妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗MSS、BRAFV600E突变mCRC患者安全且耐受性良好，疗效数据与先前报道的BEACON研究结果一致。SWOG2107是一项随机Ⅱ期研究，将于2022年在美国启动，以进一步评估康奈非尼+西妥昔单抗±纳武利尤单抗治疗MSS、BRAFV600E突变转移性结直肠癌的获益。

BRAF抑制剂(康奈非尼、达拉非尼、维莫非尼)单药治疗可阻断突变BRAF的活性，在黑色素瘤治疗中取得巨大成功，但在肠癌中由于下游ERK对EGFR的负反馈，导致MAPK通路的反常激活。联合EGFR抑制剂(西妥昔单抗、帕尼单抗)可抑制这种负反馈的活化，加入MEK抑制剂(比美替尼、曲美替尼)可进一步抑制MAPK信号转导。