临床试验【实体瘤L056】WEE1抑制剂治疗晚期TP53突变肿瘤

【实体瘤L056】WEE1抑制剂治疗晚期TP53突变肿瘤

一、临床试验项目名称

一项 WEE1抑制剂单药治疗用于实体瘤患者的Ib 期研究

二、适应症

晚期实体瘤

三、试验药物介绍

口服WEE1抑制剂：目前尚无获批的WEE1抑制剂。

WEE1是DNA损伤修复(DDR)通路相关的重要激酶，参与细胞周期的调控，在G2/M期检查点发挥作用。抑制WEE1激酶活性可能使依赖于功能性G2-M检查点的肿瘤对DNA损伤治疗敏感。

WEE1是已被验证的抗癌药物靶点，与肿瘤细胞广泛存在的TP53基因突变存在一定的合成致死效应。基因检测报告提示TP53突变肿瘤可能对WEE1抑制剂敏感。

四、主要入选标准

1. 在开始任何研究相关程序(即不被认为是标准医疗程序)之前，提供了书面的知情同意书;

2. 知情同意时年龄≥18 岁或法定最低成年年龄(以较大者为准);

3. 按照以下标准，确定有足够的血液学和器官功能：

a) ANC ≥1.5×109/L;不包括在非格司亭/沙格司亭每日给药后 7 天内或培非格司亭给药后 3 周内获得的检验结果;

b) 血小板计数≥100×109/L;不包括血小板输血后 3 天内获得的检验结果;

c) 丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤3×正常上限

(ULN)。如果由于可能存在的肝脏转移所导致的肝功能异常，则AST和ALT必须 ≤ 5 ×ULN;

d) 总血清胆红素≤ 1.5 × ULN，或者如果有 Gilbert 病时≤ 3 × ULN;

e) 血清肌酐≤ 1.5×ULN 或肌酐清除率(CrCl)≥ 60 mL/min;

4. 有生育能力的女性受试者，其血清 β 人绒毛膜促性腺激素妊娠试验结果必须为阴性;

5. 男性和有生育能力的女性受试者必须同意在 ZN-c3 首次给药前到末次给药后 90天内按标准使用有效的避孕方法;

6. 愿意并能够依从访视安排、治疗方案、实验室检查以及其他研究程序;

7. 允许既往使用 PARP 抑制剂或肿瘤免疫药物(例如帕博利珠单抗)治疗;

8. 愿意采取适当的防晒措施(使用防晒霜或穿防晒衣或限制日晒);

9. 美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分≤ 1 分;

剂量递增部分的额外入选标准

10. 受试者必须患有实体瘤，且患有晚期或转移性疾病，标准疗法难治或尚无可用的标准疗法，或者受试者不适合标准疗法;

11. 按照 RECIST 第 1.1 版有可测量或可评估的疾病;

剂量扩展部分的额外入选标准

12. a)根据本研究或从外部来源证据的汇总，申办方可与研究者协商，决定将研究

对象限制为患有晚期或转移性疾病，标准疗法难治或尚无标准疗法的受试者或不符合标准治疗条件的特定肿瘤类型受试者;

申办方经与研究者商议后可以选择入组携带 DNA 修复和细胞周期基因改变的肿瘤受试者。DDR 相关基因中的相关遗传修饰定义为以下具有致病性(有害)突变的基因：MRE11、RAD50、NBN;以及通过分子检测确定的 CCNE1 扩增。研究者与申办方讨论后，将视具体情况考虑是否入组携带以上列表中未列出的属于 DDR 基因改变的受试者;

b)可测量的疾病，定义为根据修订版实体瘤疗效评估标准(RECIST)1.1 版标准，可以准确测量的至少一处病灶;

五、主要排除标准

1. 在第 1 周期第 1 天给药之前的指定时间窗内接受以下任何治疗干预：

a. 28 天内行大手术(在研究药物给药之前，手术切口应完全愈合);

b. 21 天内进行放疗;不过，如果辐射野覆盖≤ 5%的骨髓储备，则该受试者无论放疗的结束日期如何，均符合入组资格;

c. 任何既往的全身性治疗，无论停止日期如何，受试者必须已从先前的毒性中恢复至合格水平;

d. 3 个月内行自体或异体干细胞移植;

e. 在首次研究药物用药前 28 天或 5 个半衰期(以较长者为准)内曾接受过任何全身化疗，内分泌治疗，免疫治疗或其他研究性新药;

f. 曾使用药物已证明具有长期的副作用，且受试者无法从副作用中恢复到 0级或 1 级(脱发除外);

2. 严重疾病或医疗状况，包括但不限于以下情况：

a. 脑转移需要立即治疗或临床上或影像学上不稳定(即稳定< 1 个月)。如果接受甾体类药物治疗，受试者必须在入组前至少 1 周内接受的皮质类固醇剂量稳定或逐渐减量;

b. 需要或预期需要立即治疗的软脑膜疾病;

c. 导致纽约心脏协会标准 III 或 IV 级心力衰竭的任何原因的心肌损伤(例如心肌病、缺血性心脏病、严重瓣膜功能障碍、高血压性心脏病和充血性心力衰竭);

d. 有其他可能会增加参加研究或使用研究药物的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且研究者判断认为使受试者不适合参加本研究的重度急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常值;

e. 严重胃肠道异常，包括无法接受口服药物给药、需要静脉输注营养、活动性消化性溃疡、研究者认为有临床意义的慢性腹泻或呕吐，或影响吸收的既往手术操作;

f. 活动性或未控制的感染。正在接受治疗(抗生素、抗真菌或抗病毒治疗)的感染受试者可以进入研究，但在体温和血液动力学方面必须稳定≥ 72 小时;

3. 任何既往治疗引起的毒性未消退，仍> 1 级(不包括 2 级神经病灶、脱发或皮肤色素沉着);

4. 既往对本试验药物治疗存在过敏反应或已知对本试验药物相似类别药物存在过敏;

5. 既往接受 WEE1 抑制剂治疗;

6. 妊娠或哺乳期女性(包括停止哺乳)或有生育潜力的女性在第 1 周期第 1 天前的 14 天内的血清妊娠试验呈阳性;

7. 有活动性(未受控制、转移性)继发性恶性肿瘤或需要治疗的受试者;

8. 研究者认为不适合作为研究受试者的个人;

9. 12 导联心电图显示使用 Fridericia 公式校正后的 QT 间期(QTcF)大于 450 ms，但安置房室起搏器或有其他情况(例如右束支传导阻滞)导致 QT 测量无效的受试者除外;

10. 有先天性长 QT 综合征的病史或当前有疾病存在的证据;

11. 使用中或强度的 CYP3A4 抑制剂和诱导剂以及中或强度的 P-gp 抑制剂;

12. 活动性 HBV 和 HCV 感染患者：如果 HBsAg 阳性或/和抗 HBC 为阳性，则需检测血 HBV DNA 确认其高于定量检测限;如抗 HCV 阳性，则需检测 HCV RNA确认 HCV 病毒拷贝数超过定量检测限;

13. 人类免疫缺陷病毒感染或血清抗 HIV 阳性的已知病史。