塞利尼索(selinexor)在复发性或难治性多发性骨髓瘤安全性和有效性

要点

Selinexor是一种具有抗骨髓瘤活性的口服XPO1抑制剂。

RP2D 为 45 mg/m2 (80 mg) selinexor 加 20 mg 地塞米松，每周两次。

抽象

复发性或难治性多发性骨髓瘤 (MM) 患者需要新的治疗方法。我们在晚期血液系统恶性肿瘤中进行了一项多中心1期研究，以评估口服selinexor(一种核输出蛋白XPO1的选择性抑制剂)的安全性，有效性和推荐的2期剂量(RP2D)。在剂量递增阶段，25名重度预处理的MM(22)或Waldenstrom巨球蛋白血症(3)患者每28天周期给予selinexor(3-60mg / m2)8或10剂。在剂量扩展阶段，59名MM患者以45或60mg / m2接受selinexor联合20mg地塞米松，每周两次，28天周期，或selinexor(40或60mg平剂量)在21天周期内不使用皮质类固醇。最常见的非血液学不良事件(AEs)是恶心(75%)，疲劳(70%)，厌食(64%)，呕吐(43%)，体重减轻(32%)和腹泻(32%)，主要是1级或2级。最常见的3级或4级AE是血液学的，特别是血小板减少症(45%)。单药西利奈索疗效适中，客观缓解率为 4%，临床获益率为 21%。相反，加用地塞米松可增加ORR，所有≥反应均发生在45 mg/m2 selinexor加20 mg地塞米松每周两次队列中(ORR = 50%)。此外，46%的患者显示MM标志物比基线减少。基于这些发现，我们得出结论，selinexor与地塞米松联合使用在重度预处理的MM中具有活性，并提出RP2D为45mg / m2(80mg)加20mg地塞米松，每周两次。该试验在 clinicaltrials.gov 登记为#NCT01607892。

介绍

尽管多发性骨髓瘤(MM)患者的总体生存率有了显著改善，但该病仍然无法治愈，占全世界每年8万>死亡人数。1 对于疾病复发或对标准免疫调节药物 (IMiDs) 和蛋白酶体抑制剂 (PI) 难治的 MM 患者，治疗选择有限。2 尽管新的单克隆抗体和小分子疗法在MM中显示出活性，但没有一种是治愈性的，几乎所有患者都会死于他们的疾病，这凸显了对具有新作用机制的有效药物的需求。

Exportin 1(XPO1，也称为CRM1)是8种已知的哺乳动物核素中的1种，负责>200货物蛋白的核出口，包括几乎所有的肿瘤抑制蛋白(TSP)。8在MM和其他癌症中，XPO1过度表达，导致TSP从细胞核中转运增强，并允许癌细胞逃避基因组监测和细胞周期调节。9-11 此外，XPO1与mRNA帽结合蛋白eIF4E复合，将多个癌蛋白mRNA(如c-Myc，细胞周期蛋白D1，MDM2)转运到细胞质中，促进它们在细胞质核糖体上的有效合成。12-14 使用基因组规模的RNA干扰，XPO1被确定为MM.9中的选择性脆弱性.9在MM患者中，较高的XPO1水平与较差的无事件和总生存率以及更高的骨裂解病变数量相关。15 这些新颖的多效性作用使XPO1成为治疗干预的独特靶标。

Selinexor(KPT-330)是一种一流的口服生物可利用的核输出选择性抑制剂(SINE)化合物，通过在XPO1的货物结合槽中在半胱氨酸-528处形成缓慢可逆的共价键来特异性阻断XPO1。16通过抑制XPO1，selinexor强制TSPs的核保留和功能激活，并阻止癌蛋白mRNA的翻译。9.15 这导致选择性诱导恶性细胞凋亡，但在很大程度上保留了正常细胞。17种SINE化合物在Vk*MYC转基因小鼠模型中表现出单药活性，可准确预测抗MM药物的临床活性。9，18 同样，SINE化合物在MM异种移植物研究中表现出单药活性，并显着降低了在这些模型中观察到的MM相关骨质减少。来自这些模型的15个肿瘤活检显示TSPs的预期核定位，Myc蛋白的减少以及裂解的半胱天冬酶3的诱导。14

糖皮质激素 (GC)，如地塞米松和泼尼松，是 MM 治疗的支柱，但对 GC 的耐药性会随着时间的推移而发展。GC通过与细胞质中的糖皮质激素受体(GR)结合来介导其抗炎作用。GC-GR复合物经历构象变化，变得高磷酸化，并转移到细胞核中，在那里它调节基因表达。19 尽管单独使用selinexor对未磷酸化GR的位置或转录活性的影响很小，但selinexor显着增强了地塞米松存在下磷酸化GR的核保留。19，20 同样，单独使用selinexor对GR的转录活性没有影响;然而，在地塞米松存在的情况下，与单独使用地塞米松相比，GR的转录激活剂和抑制剂功能均增加。21 此外，selinexor和地塞米松的组合在MM异种移植模型中显示出显着的协同作用。20.21 这些结果表明，与其单药抗MM活性一起，selinexor可以通过独特的机制增强GC在MM治疗中的活性，包括在对GC具有抗性的MM细胞中。

基于这些临床前结果，我们评估了selinexor单独使用和地塞米松联合使用对重度预处理难治性MM或Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)患者的影响。

方法

研究监督和设计

这些结果是一项规模更大、多中心、1期剂量递增研究的一部分，该研究旨在评估口服selinexor对晚期血液系统恶性肿瘤患者的影响(n = 285)。该研究的主要目的是确定selinexor的安全性，耐受性和推荐的II期剂量(RP2D);次要目标是评估药代动力学，药效学和疗效。在这里，我们报告了81例MM患者和3例WM患者。该研究方案由每个参与中心的机构审查委员会或独立伦理委员会批准，并符合赫尔辛基宣言，国际协调会议 – 良好临床实践和当地法律。所有患者在研究开始前均提供书面知情同意书。

病人

该研究招募了≥18岁且确诊为进行性疾病的患者，东部合作肿瘤学组(ECOG)表现状态为≤1，并且肝(总胆红素<正常上限的2倍，天冬氨酸氨基转移酶<2.5倍ULN，丙氨酸氨基转移酶<2.5倍ULN)，肾脏(肌酐清除率≥30 mL / min)，造血(白细胞计数≥1500 / mm3， 中性粒细胞绝对计数>800/mm3，血小板计数≥35 000/mm3，血红蛋白≥8 g/dL)和心脏功能。MM 患者需要有症状可测量的疾病(血清 M 蛋白≥ 0.5 g/dL 或免疫球蛋白 A [IgA] MM 通过定量 IgA 或尿液 M 蛋白 ≥200 mg/天或血清游离轻链 ≥10 mg/dL)，并且先前接受过 ≥3 线治疗，包括至少 1 种烷化剂、一种 IMiD、一种 PI、 和类固醇。WM患者如果接受过≥2的先前方案，包括PI和类固醇，则符合条件。如果患者在研究药物开始后 2 周内接受任何抗癌治疗(放射免疫治疗 6 周)或周围神经病变≥2 级，则患者被排除在外。为2名患者提供了豁免(1名在基线时ECOG体力状态为2的患者;1名WM患者，未接受先前的PI)。

塞利奈索给药、剂量递增和扩增

根据大鼠和猴子临床前毒理学研究的外推，以3mg / m2的剂量开始，以4周的周期口服Selinexor。队列1至3的剂量递增为100%，队列4及以上的剂量递增为30%至40%。最初，每个周期施用10剂selinexor，第1周和第3周每周3次(第1天，第3天和第5天)，第2周和第4周每周2次(第1天和第3天)。在将西利奈索递增至目标剂量之前，在第 1 天、第 3 天和第 5 天给予 12 mg/m2 塞利奈索的引入周进行了研究，以提高耐受性，但在 11 名患者后放弃。然后，Selinexor在几个每周两次的时间表(第1，2天;第1天，第3天和第1天，第4天)中进行测试，并在后来的队列中以3周的开/1周休息时间表进行测试。还评估了每周两次用20mg地塞米松给药的selinexor的安全性和耐受性。剂量递增持续，直到 3 至 6 名患者队列中的至少 2 名患者在第一个治疗周期内出现剂量限制性毒性 (DLT)。DLT仅在符合纳入和排除标准的剂量递增阶段的患者中具有可评估性，并且被定义为在前4周内发生的以下任何一种情况：由于药物相关毒性而错过≥3剂量，由于治疗相关不良反应(AE)而停药患者，任何≥3级非血液学AE，除了脱发或电解质异常可通过支持治疗纠正， 4 级中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少性发热或与出血相关的 ≥3 级血小板减少症。

安全

所有接受至少1剂selinexor的患者被认为对安全性具有可评估性。研究人员根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准v4.03评估毒性。

药代动力学评估

在第1周期中，从22名患者那里获得连续血液样本，在第1天服用前0.5，1，2，4，8，24和48小时，在第15天或第17天获得剂量前和0，1，2，4和8小时。在Tandem Labs(北卡罗来纳州达勒姆)使用经过验证的液相色谱 – 串联质谱法(Sciex API 4000)测量selinexor的血浆浓度。使用PK解决方案软件(Summit Research Services，Montrose，CO)通过标准非部门分析计算药代动力学参数。

药效学

免疫组化分析由CGI实验室(卢瑟福，新罕布什尔州)进行。在基线和周期2的第1周从17名患者中收集配对的肿瘤活检，并根据制造商的说明使用Benchmark Ultra Stainer使用Benchmark Ultra Stainer使用针对Apoptag(Millipore，S71003)，p53(Santa Cruz，sc-126)，survivin(Abcam，ab76424)，Rb(Abcam，ab181616)和Smad4(Santa Cruz，sc-7966)的抗体染色。使用Aperio ScanScope AT Turbo以×10放大倍率扫描载玻片。

疗效

根据MM患者的国际骨髓瘤工作组反应标准或WM.22，23中的反应标准国际研讨会测量疾病反应，总反应率(ORR)定义为完全缓解(CR)，非常好的部分缓解(VGPR)和部分缓解(PR)。临床获益率(CBR)被定义为CR，VGPR，PR和最小反应(MR)。所有接受研究的患者均被纳入基于意向治疗的ORR和CBR计算中。未完成 1 个周期(4 周)的 selinexor、在停药前有临床进展证据或违反方案的患者被认为无价 (NE) 获得最佳反应。

统计学

所有患者均纳入基线特征、不良事件和最佳反应的描述。使用单因素方差分析来比较接受药代动力学评估和剂量组之间体重变化的22名患者子集不同剂量的药代动力学参数。