培美替尼(pemigatinib)效果和安全性

培美替尼(pemigatinib)与可管理的安全性以及药效学和临床活性相关，在所有肿瘤中观察到融合/重排和FGFR突变的反应。

Pemigatinib与可管理的安全性以及药效学和临床活性相关，在所有肿瘤中观察到融合/重排和FGFR突变的反应。

这些是由德克萨斯大学休斯顿分校MD安德森癌症中心癌症医学部研究癌症治疗系Vivek Subbiah及其同事进行的FIGHT-101研究的结果，该研究发表在《肿瘤学年鉴》上。

成纤维细胞

生长因子受体(FGFR)的改变，由FGFR基因的体细胞改变(激活突变，扩增和融合或重排)引起的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的改变，与许多恶性肿瘤有关，包括尿路上皮膀胱癌， 乳腺癌，胆管癌和肺癌。FGFR改变发生在多种肿瘤类型中，包括泌尿路上皮膀胱癌中的FGFR3突变和合并以及胆管癌中的FGFR2融合或重排。越来越多的证据表明FGFR改变是肿瘤发生的决定因素，这导致了FGFR靶向治疗各种实体瘤的发展，包括尿路上皮癌和胆管癌。

第一代 FGFR 酪氨酸激酶抑制剂，如帕纳替尼、多维替尼、伦伐替尼和尼达尼布，是靶向 FGFR 以外的激酶受体的多靶向抑制剂。结果，由于毒性，在实体瘤中通常不可能实现对FGFR的有效抑制。这些局限性诱导了选择性FGFR抑制剂如帕米加替尼的发展。

Pemigatinib 是 FGFR 1-3 的有效选择性口服抑制剂，在基因定义的肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性，并已证明在具有某些 FGFR 改变的肿瘤患者中具有临床益处。

pemigatinibPemigatinib

的临床开发已在加拿大，欧洲，日本和美国获得批准，用于治疗先前治疗过，不可切除，局部晚期或转移性胆管癌伴FGFR2融合或其他重排的成年患者。这些批准是基于关键的II期FIGHT-202研究在既往治疗，不可切除，局部晚期或转移性胆管癌患者中的疗效和安全性结果，伴或不伴FGF / FGFR改变。

FIGHT-202研究始于FIGHT-101研究的安全性和有效性发现，这是一项针对难治性晚期恶性肿瘤患者的Pemigatinib的I/ II期剂量递增/扩展研究。

帕米加替尼单药治疗队列中患者的入组已经完成，研究小组在《肿瘤学年鉴》上报告了FIGHT-101的最终结果，这些结果与帕米加替尼单药治疗的安全性和耐受性，药代动力学和药效学特征以及疗效结果与多种恶性肿瘤中的FGF / FGFR改变状态之间的关系有关。

FIGHT-101

研究该试验共招募了128名晚期恶性肿瘤患者，这些患者被纳入第1部分，剂量递增(设计3 + 3)以确定最大耐受剂量(MTD)和第2部分(剂量扩展)，用于FGF / FGFR活性相关的肿瘤中推荐剂量(RP2D)的II期评估。

在128例患者中，70例间歇性地接受帕米加替尼1-20mg，每日一次(两周治疗/一周休息)，58例患者连续接受。没有剂量限制性毒性的报道。剂量≥4mg具有药理活性;MTD未达到，RP2D被确定为13.5mg，每日一次。

最常见的治疗急诊不良事件(TEAE)是高磷血症(75.0%，≥3级为2.3%);最常见的≥3级TEAE是疲惫(10.2%)。TeaE相关剂量中断、剂量减少和治疗停止分别发生在66例患者(51.6%)、14例(10.9%)和13例患者(10.2%)中。

总体而言，获得了12个部分缓解，最常见于5例的胆管癌，以及广泛的癌症，包括头颈部，胰腺，胆囊，子宫癌，尿路上皮癌，复发性胆囊性星形细胞瘤和非小细胞肺癌(各1例)。

中位缓解持续时间为7.3个月(95%CI：3.3-14.5)。FGFR融合/重排患者的总体反应率最高(25.0%;95%CI：8.7-49.1)，其次是FGFR突变者(23.1%;95% 置信区间：5.0-53.8)。

研究小组得出结论，帕米加替尼在药效学和临床活性下是安全且可耐受的，通过肿瘤和

FGFR的融合/重排和突变观察到的反应证明了这一点。

帕米加替尼的II期单药治疗研究正在几种肿瘤类型中进行，包括一项针对FGFR1重排的骨髓/淋巴肿瘤患者的研究(FIGHT-203)。此外，一项随机 III 期试验 (FIGHT-302) 正在进行中，以评估与吉西他滨加顺铂相比，作为晚期胆管癌和 FGFR2 重排患者的一线治疗，帕米替尼的疗效和安全性。

Subbiah V， Iannotti NO， Gutierrez M， et al.FIGHT-101，首次对有效和选择性FGFR 1-3抑制剂帕米加替尼在FGF / FGFR改变和晚期恶性肿瘤的泛癌患者中的人体研究。肿瘤学年鉴;2022年2月14日在线发布。