ROS1融合阳性肺癌能不能用恩曲替尼治疗？效果如何？

加拿大卫生部批准靶向抗癌药恩曲替尼(entrectinib)又一适应症：适用于未曾用过克唑替尼(crizotinib)的ROS1融合阳性、局部晚期或转移性非小细胞肺癌。此前，加拿大批准恩曲替尼治疗不可切除的局部晚期或转移性颅外实体瘤成人患者，包括脑转移，这些患者检测神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合呈阳性，没有已知的获得性耐药突变，没有满意的治疗方案。

加拿大癌症死亡的首要原因就是肺癌，最常见的就是非小细胞肺癌，在肺癌病例约占80-85%。同时患有脑转移的肺小细胞癌患者比例高达36%。研究估计肺小细胞癌晚期转移性患者的5年存活率为2-13%。调查发现非小细胞肺癌癌患者中存在ROS1基因融合的比例2%，ROS1基因融合出现在年轻人和不吸烟人群的概率最高。ROS1融合基因产生的原因：染色体易位导致ROS1基因与其他基因融合而成，这是一种异常基因，该基因表达的ROS1融合激酶能促进癌细胞的增殖。

此次新适应症的批准，得益于对3项单臂开放标签临床试验进行汇总分析时的积极结果。这些试验评估了ROS1阳性晚期非小细胞肺癌成人患者使用恩曲替尼治疗的效果和安全性。数据显示，73.4%(69/94)的患者使用恩曲替尼治疗达到总缓解率(ORR)。伴有中枢神经系统转移的非小细胞肺癌患者中，有一半的患者(17/34)达到颅内ORR.

加拿大玛格丽特公主癌症中心医学肿瘤学家表示，ROS1阳性肺癌普遍存在于较年轻、不吸烟的患者上身上，此时患者的脑转移如果发展了，患者的工作能力和身体功能会遭受到毁灭性的打击。而恩曲替尼有效治疗患者身体内和大脑内的ROS1肿瘤，耐受性好，因此恩曲替尼在加拿大的获批令人振奋。

恩曲替尼的活性药物成分为entrectinib,这是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向治疗具有NTRK1/2/3或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。恩曲替尼穿过血脑屏障，阻断TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，促使携带ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。恩曲替尼可以有效治疗原发性和转移性中枢神经系统疾病，且良好的脱靶活性。目前，罗氏正在评估恩曲替尼治疗肺小细胞肺癌、胰腺癌、肉瘤、甲状腺癌、涎腺癌、胃肠道间质瘤和未知原发癌的潜力。

恩曲替尼是罗氏首个肿瘤不可知论疗法，即与肿瘤类型无关，不限癌种。美国在2019年下半年批准恩曲替尼两个适应症：适用于对已有治疗方法无效的12岁及以上NTRK基因融合阳性晚期实体瘤儿科及成人患者(ORR=57%、颅内ORR=50%);适用于成年ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者(ORR=78%)。

同时，恩曲替尼是美国FDA批准的第三款基于不同类型肿瘤的共同生物标志物抗癌药，而非基于肿瘤起源组织。美国批准的前两款“肿瘤不可知论”适应症分别是：2017年批准默沙东的Keytruda(可瑞达，帕博利珠单抗)治疗微卫星高不稳定性或错配修复缺陷肿瘤;2018年批准拜耳的Vitrakvi(larotrectinib)治疗NTRK基因融合的晚期实体瘤儿童和成人患者。其中，Vitrakvi和恩曲替尼治疗NTRK基因融合肿瘤的作用机制一致。临床研究中，Vitrakvi对NTRK基因融合的实体瘤患者的总缓解率(ORR)为75%、颅内ORR为67%。