布加替尼治疗非小细胞肺癌效果优势

一些非小细胞肺癌是由编码酪氨酸激酶的基因的特定突变或基因重排驱动的。例子包括间变性淋巴瘤受体激酶 (ALK) 和 ROS1 酪氨酸激酶。大约 3-5% 的非小细胞肺癌是 ALK 阳性。如果存在这些驱动突变之一，则可以使用酪氨酸激酶抑制剂(例如克唑替尼)治疗患者。克唑替尼的一个问题是癌症最终会对治疗产生耐药性。这导致了所谓的“第二代”酪氨酸激酶抑制剂的开发，例如艾乐替尼、色瑞替尼和现在的布加替尼。

对于 ALK 阳性非小细胞肺癌患者，布加替尼治疗从每天 90 毫克的剂量开始。如果可以耐受一周，则将剂量增加到每天一次 180 毫克。四小时内达到峰值浓度，但片剂的绝对生物利用度未知。布加替尼Brigatinib 部分代谢和部分排泄，消除半衰期为 25 小时。肝病可能会增加布加替尼的浓度，但尚未在中度或重度肝功能不全的患者中进行研究。同样，有严重肾功能不全的患者也未纳入试验。

由于 brigatinib 的代谢包括细胞色素 P450 (CYP) 2C8 和 3A4，因此可能与这些酶的诱导剂或抑制剂发生相互作用。应避免使用 CYP3A 的强抑制剂，如抗真菌药和大环内酯类抗生素。葡萄柚汁也应该避免。避免使用的诱导剂包括卡马西平、苯妥英钠和圣约翰草。由于 brigatinib 可以诱导 CYP3A，它可能会降低激素避孕药等底物的有效性。尽管患有肺癌的女性怀孕非常罕见，但使用布加替尼可能会增加胎儿异常的风险。

一项开放标签的 II 期试验在 222 名局部晚期或转移性 ALK 阳性非小细胞肺癌患者中研究了每日 90 毫克或 180 毫克的剂量。在之前使用克唑替尼治疗期间癌症已经进展，69% 的患者有脑转移。在 8 个月的中位随访期间，研究人员认为 45% 的布加替尼 90 mg 患者和 54% 的 180 mg 布加替尼患者有客观反应。在较高剂量下，无进展生存期为 12.9 个月，患者在一年内存活的概率为 80%。一项独立评估认为，接受 180 mg 布加替尼治疗的 67% (12/18) 患者的颅内病灶缩小，基线时有可测量的脑转移。1

一项开放标签的 III 期试验在 275 名以前未接受过 ALK 抑制剂治疗的患者中比较了克唑替尼与 180 mg 布加替尼。29%的患者存在脑转移。克唑替尼的中位治疗持续时间为 7.4 个月，布加替尼为 9.2 个月。随机接受布加替尼的 137 名患者中有 71% 有客观反应，而克唑替尼组为 60%。估计的 12 个月无进展生存期为 67% 的布加替尼和 43% 的克唑替尼。在可测量脑转移的患者中，布加替尼组 78% (14/18) 和克唑替尼组 29% (6/21) 有反应。2

布加替尼最常见的不良反应是胃肠道反应。虽然在 III 期试验中恶心、呕吐和腹泻很常见，但它们的频率低于克唑替尼。布加替尼更常见的不良事件包括咳嗽、高血压和皮疹。肌酸激酶、脂肪酶和淀粉酶也有更频繁的增加。2严重不良反应包括间质性肺病、心动过缓、高血糖和视力障碍。可能需要暂停或停止使用 brigatinib 的治疗。在 III 期试验中，29% 的患者减少了剂量，12% 的患者不得不停药。2

澳大利亚批准的布加替尼适应症是用于治疗既往接受过克唑替尼治疗的 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌患者。然而，来自 III 期试验的证据表明，布加替尼可能是更好的一线选择。虽然接受布加替尼和克唑替尼治疗的患者中有 85-86% 在一年后仍然存活，但无进展生存期存在显着差异，尤其是在脑转移患者中。2显然，总生存期的任何差异都会随着长期数据而出现。这将有助于指导药物的使用顺序。艾乐替尼、布加替尼和色瑞替尼的间接比较评估了对克唑替尼耐药的癌症患者。它计算出，布加替尼和艾乐替尼的中位总生存期相似(27.6 对 22.7-26 个月)，但显着长于色瑞替尼(27.6 对 14.9 个月)。