临床试验招募【肝癌C026】用PD-1(CS1003)联合仑伐替尼治疗

一、临床试验项目名称

一项比较 CS1003 联合仑伐替尼方案与安慰剂联合仑伐替尼方案作为一线治疗晚期肝细胞癌(HCC)受试者的有效性与安全性的多中心、双盲、随机对照的 III 期临床研究

二、适应症

晚期肝细胞癌

三、试验药物介绍

CS1003：IgG4 型重组抗程序性死亡因子 1(PD-1)人源化单克隆抗体

四、主要入选标准

1.签署知情同意书当天已年满18-75岁的受试者;

2.患者充分知情，依从性良好，并自愿签署书面知情同意书。知情同意书必须在进行任何方案相关程序(不属于受试者常规医疗的一部分)之前签署;

3.经病理组织学或细胞学证实的、 不可手术切除且不适合局部治疗的晚期肝细胞癌(巴塞罗那临床肝癌分期系统 [BCLC] 分级为B或C，疾病不适合进行根治性手术和/或局部治疗，或在手术和/或局部治疗后出现了疾病进展。对于根治性手术和/或局部治疗，后出现了疾病进展的患者，根治性手术和/或局部治疗必须在本研究基线影像学扫描≥4周之前已完成;

4.受试者存在至少一个可测量的病灶;由研究者根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)进行评价，且应在随机前14天内进行。 位于既往放疗照射野内或局部治疗(介入或消融治疗) 区域内的靶病灶，如果证实发生影像学进展，则认为其可测量;

5.东部肿瘤协作组体能状态评分(ECOG)为0或1;

6.预期生存期 ≥ 3个月;

7.Child-Pugh评分 ≤ 6，即Child-Pugh A;

8.从未接受过针对晚期HCC的系统性治疗，包括分子靶向药物、化疗、 免疫治疗(免疫检查点抑制剂、干扰素、白介素) 、生物治疗(肿瘤疫苗、细胞因子、或控制癌症的生长因子) 、任何靶向T细胞共调控蛋白(免疫检查点)的抗体/药物(如抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4、抗OX-40、抗CD137、抗TIM-3、抗LAG-3抗体等)治疗的受试者;干扰素仅可用于肝炎治疗，且在首次给予研究药物前应有至少5个半衰期的洗脱期;

9.患有乙肝病毒(HBV)感染的受试者，筛选时HBV DNA必须< 2000 IU/mL;

——HBsAg (+) 和/或HBV DNA阳性的受试者需要接受抗乙肝病毒治疗，距首次给药前已接受至少2周的抗乙肝病毒治疗，且愿意在研究期间继续接受治疗;

——允许招募患有丙型肝炎病毒(HCV)感染(活动或既往感染)的受试者。 HCV RNA阳性受试者可在研究中接受已批准的抗HCV治疗;

10.在获得当地监管部门许可后(如适用)，所有受试者在筛选期必须同意提供新鲜获取或存档的肿瘤组织样本(如有)用于生物标记物检测。当存档的肿瘤组织样本不可得时，受试者可在研究者认为安全的情况下通过活检取得新鲜肿瘤组织样本。存档的肿瘤组织可以是随机化前5年内(最好是12个月内)收集的福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织块，或5张新制备 的未染色切片。

(可接受的组织样本包括空心针穿刺、切除或切取的活检或手术样本。(注释：细针抽吸细胞学活检 [FNAC] 样本、和胸腹水胸腔积液样本、腹腔积液样本不可接受。此外，没有软组织成分的骨病灶活检样本或脱钙的骨肿瘤样本无法用于PD-L1检测因此也不可接受)

组织活检样本应尽量避开RECIST v1.1定义的靶病灶。若除靶病灶之外并无其他适合的病灶进行活检，应咨询申办方;

11.临床实验室筛查入选标准：

中性粒细胞绝对计数(ANC) ≥ 1.5×109/L;

血小板计数 ≥ 75×109/L;

血红蛋白 ≥ 90 g/L;

血清白蛋白 ≥ 29 g/L;

血清肌 酐 ≤ 1.5 × ULN或肌 酐清除 率(CL) ≥ 60 mL/min;

(Cockcroft-Gault公式)女性 CrCl =(140 – 年龄) ×体重(kg) ×0.8572 ×血清肌酐(mg/dL);男性 CrCl = (140 – 年龄) ×体重(kg) ×1.0072 ×血清肌酐(mg/dL);

血清总胆红素 ≤ 2倍实验室正常值范围上限(ULN);

天冬氨酸转氨酶(AST) 和丙氨酸转氨酶(ALT) 参数：AST ≤ 5 ×ULN;ALT ≤ 5 ×ULN;

凝血：国际标准化比值(INR)、凝血酶原时间(PT) ≤ 1.5 ×ULN;

12.育龄期女性受试者筛选期血清妊娠试验呈阴性。除外有曾行绝育手术的记录或是已绝经的女性受试者， 育龄期女性受试者或男性受试者及其伴侣必须同意从签署知情同意书开始直至研究治疗结束后至少 6 个月内采取有效的避孕措施;

五、主要排除标准

1.纤维板层型肝癌、肉瘤样癌、 胆管细胞癌或混合性肝癌和胆管细胞癌;

2.有肝性脑病的病史;

3.筛选前6个月内因食管胃底静脉曲张的消化道出血。研究者认为有高出血风险的未治疗或未经彻底治疗的食管或胃底静脉曲张。活动性胃溃疡或十二指肠溃疡;

4.基线影像学显示门静脉主干或对侧一级分枝癌栓(VP4)、下腔静脉或心脏受累;

5.吸收不良综合征或因其他原因无法服用口服药物;

6.同时感染HBV和HCV合并感染(有HCV感染病史， 但HCV RNA (-)受试者可以认为未感染HCV);

7.受试者在进入筛选前4周内，接受过肝区姑息性的外科手术、局部治疗(介入、 消融治疗、无水酒精注射等)或放疗等。筛选前2周内接受过姑息性放疗。进入研究前7天内接受过小手术(即简单切除术);

8.筛选期存在不能控制的胸腔积液、心包积液(有临床症状，需要反复引流、口服利尿剂等);

9.筛选期存临床意义的腹水， 或由腹水引起的临床症状， 或需要特殊处理，如反复引流、腹腔内药物灌注等(注意： 受试者存在仅可通过影像学检查发现的少量腹水可以入组);

10.药物治疗不能控制的高血压(收缩压 > 150 mmHg，和/或舒张压 > 90 mmHg);

11.在过去 5 年内出现其他活动性恶性肿瘤，经过根治性治疗且无活动性的肿瘤除外，例如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺原位癌;

12.存在中枢神经系统(CNS) 转移病灶或CNS转移史;

13.患有活动性、或曾患过且有可能复发的自身免疫性疾病或风险(如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗)的受试者。但允许 I 型糖尿病、接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症、或无需进行全身治疗的皮肤疾病(例如，白癜风、银屑病或脱发)受试者入组。对于任何不确定性的情况，建议在知情同意书签署之前咨询申办方的医学监查员;

14.患有重大心血管疾病者(如：充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、房颤、 严重的心律失常，等)： 入选前 6 个月内发生急性心肌梗死、不稳定心绞痛、中风、或短暂性缺血性发作等疾病史; 美国纽约心脏病学会(NYHA)分级为 2 级以上(含 2级)的充血性心力衰竭;

15.现患有间质性肺病或非感染性肺炎等，可能妨碍与研究药物相关的肺毒性的评估或管理;

16.首次给药前 2 周内出现任何需要通过静脉输注进行全身治疗的活动性感染(肝炎病毒除外);

17.已知有人免疫缺陷病毒(HIV)检验阳性病史或已知有获得性免疫缺陷综合征(AIDS);

18.活动性结核感染;

19.首次给药前 14 天内使用过具有抗肝癌适应症的中药制剂(榄香烯、康莱特、华蟾素、消癌平、槐耳颗粒、肝复乐、金龙胶囊和艾迪);

20.首次给药前 14 天内需要使用皮质类固醇(> 10 mg/日强的松等效剂量)或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。注：如果没有活动性自身免疫性疾病，允许使用吸入性或局部类固醇激素，或每天 > 10 mg 强的松等效剂量的肾上腺激素替代治疗。允许短期(≤ 7 天)使用糖皮质激素进行预防治疗(例如造影剂过敏)或用于治疗非自身免疫疾病(例如，接触性过敏原所致迟发型超敏反应)。 对于需要使用激素药物治疗的受试者，需在注射 CS1003 或安慰剂的前后间隔至少两天给药;

21. 既往骨髓移植或实体器官移植。变态反应和药物不良反应;

22.对研究药物组分有过敏或超敏反应史的受试者;

23.对仑伐替尼有任何禁忌症的受试者;

24.已知有药物滥用史者;

25.妊娠期或哺乳期女性;

26.有精神病史者，无行为能力者或限制行为能力者;

27.筛选期心电图(ECG) QTc间期 > 470 msec(QTc间期以Fridericia公式计算);

28.其他研究者认为不适合参加本研究的情况;

29.正在参加其他临床研究，或计划开始本研究治疗距离前一项临床研究治疗结束时间不足4周;

30.在首次给药前的4周内接受过外科大手术、或有过重大创伤，或预期在研究期间需要进行外科大手术。(纵隔镜检查、中心静脉导管插入和饲管插入不适用);

31.患有严重的未愈合伤口、溃疡或骨折;

32.尿蛋白≥1g/24h。尿常规检测示蛋白尿>1+的受试者将接受24小时尿液收集以定量评估蛋白尿。