HER2+胃癌能不能用拉帕替尼治疗

拉帕替尼(Tykerb)是一种EGFR1和HER2双酪氨酸激酶抑制剂。TyTAN研究是在亚洲晚期HER2过表达人群中进行的，比较拉帕替尼联合紫杉醇对比紫杉单药的二线治疗疗效。LOGiC研究对比拉帕替尼与卡培他滨、奥沙利铂(CapeOx)作为一线治疗方案在HER2阳性胃癌的疗效。遗憾的是，这两项试验均未能证实拉帕替尼的总体生存获益。但是，在LOGiC研究的亚洲和年轻患者亚组中出现了拉帕替尼获益的曙光。与ToGA试验不同，TyTAN和LOGiC试验采用荧光原位杂交(FISH)作为生物标志物来扩增HER2，而没有考虑HER2 免疫组化的结果，这可能会导致纳入一些非HER2过表达的患者而影响试验结果。 此外，TyTAN试验中，免疫组化检测HER2高表达的患者亚组在接受拉帕替尼治疗后，OS有获益趋势(风险比0.59，P = 0.176)，这与ToGA试验结论一致。因此，虽然LOGiC或TyTAN试验的总体结果阴性，但并不能否定拉帕替尼在HER2 过表达胃癌群体中的潜在获益。然而，为了更精准的找出拉帕替尼的获益人群，分子层面的进一步剖析是至关重要的。所以，本项研究的目的是确定对拉帕替尼治疗敏感的预测生物标记物，并通过基因组学层面的分析探索拉帕替尼治疗期间的分子水平变化。

本研究前瞻性地评估拉帕替尼联合卡培他滨、奥沙利铂方案一线新辅助治疗，在未经治疗的HER2过表达的晚期胃癌患者中的疗效。同时通过免疫组化和第二代测序技术对组织和血液标本检测进行生物标志物研究。

研究共纳入32例患者，绝大多数是男性(81.3%)，中位年龄为64(23~80)岁。其中28例患者HER2过度表达。2017年4月1日进行数据分析，中位随访时间为22.9个月。共有29例患者能够对其疗效进行评价：其中7例(21.8%)达到完全缓解(CR)，包括2例病理证实的CR;15例达到部分缓解(46.8%)，总体响应率为68.6% (95% CI, 49.9-83.8)。达到CR的7里患者中，缓解持续时间从6.2个月到45.9个月不等。

32例入组患者中，16例有足够肿瘤标本进行下一代测序(NGS)。结果显示最常见的共同发生的拷贝数变化是CCNE1扩增，存在于40%的HER2阳性患者中。但意外的是，存在CCNE1扩增的患者对HER2靶向治疗倾向于无应答(CCNE1扩增的患者中有、无应答者分别为22.2%和66.7%;P = 0.08)。据此提示我们，CCNE1扩增可能是拉帕替尼治疗效果的潜在预测因素。

游离DNA(cfDNA)分析同样显示血浆中可检测的ERBB2拷贝数扩增与拉帕替尼治疗敏感性相关。取得长期反应后又发生疾病进展的患者cfDNA基因组学显示出现了其他基因组畸变，如MYC,EGFR,FGFR2和MET扩增。此外，肿瘤进展过程中HER2的状态也会发生改变。7例患者进行了进展后活检，其中4人(57%)结果显示在治疗过程中HER2持续高表达;但其他3人(43%)则在进展后转为HER2阴性。这个现象提示我们尤其对那些靶向药物治疗无效的患者，重新进行活检是非常重要的，这与先前的研究结果一致。

本研究显示，对于HER2 阳性的胃癌患者，高ERBB2扩增或cfDNA可作为患者选择的预测因素;并且观察到在靶向药物治疗期间肿瘤基因组会发生显著改变。