临床试验招募【肺癌L062】用药PLB1004

一、临床试验项目名称

评估PLB1004治疗晚期非小细胞肺癌的安全性耐受性药代动力学与抗肿瘤作用的I期多中心开放剂量递增与剂量扩展研究

二、适应症

晚期非小细胞肺癌

三、试验药物介绍

第三代EGFR靶向药

四、主要入选标准

1.自愿签署参加研究的书面知情同意书;

2.年龄在18周岁及以上的男性或女性;

3.经组织学或细胞学确诊的晚期非小细胞肺癌(NSCLC);

4.患者符合以下两种情况中的一种：

剂量递增阶段：

1) 已证实的与 EGFR-TKI 敏感性相关的 EGFR 突变(包括但不限于 G719X，外显子 19 缺失，L858R，L861Q);既往接受 EGFR-TKI(例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼或阿美替尼等)持续治疗后疾病进展或不能耐受(此外也可接受过其他抗肿瘤治疗)(目前暂不接收);

2)已证实的 EGFR 20 号外显子插入突变(包括 A763_Y764insFQEA、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insSVD、H773_V774insNPH，或者任何其他 20 号外显子插入突变)或 HER2 20 号外显子插入突变(包括 A775_G776insYVMA，或者任何其他 20 号外显子插入突变)，经过含铂化疗后疾病进展或不能耐受，或临床上不适合进行化疗，或拒绝化疗的患者也可入组;

剂量扩展阶段：

1) 已证实的与 EGFR-TKI 敏感性相关的 EGFR 突变(包括但不限于 G719X，外显子 19 缺失，L858R，L861Q);既往接受 EGFR-TKI(例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼或阿美替尼等)持续治疗后疾病进展或不能耐受(此外也可接受过其他抗肿瘤治疗);末次抗肿瘤治疗(EGFR-TKI 或化疗等)后，须获取肿瘤组织经三级医院或基因检测公司确认为 T790M+(若无法获得组织，可采用血液或浆膜腔组织液检测)(目前暂不接收);

2)已证实的 EGFR 20 号外显子插入突变(包括 A763_Y764insFQEA、V769_D770insASV 、 D770_N771insNPG 、 D770_N771insSVD 、H773_V774insNPH，或者任何其他 20 号外显子插入突变)或 HER2 20 号外显子插入突变(包括 A775_G776insYVMA，或者任何其他 20 号外显子插入突变)，经过含铂化疗后疾病进展或不能耐受，或临床上不适合进行化疗，或拒绝化疗的患者也可入组;

5.ECOG评分为0-2;

6.预估生存期至少为12周;

7.根据RECIST 1.1版进行评估，至少有一个可测量病灶(之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后病灶发生明确进展);

8.患者实验室检查符合下列要求：

1)嗜中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L;

2)血红蛋白≥90 g/L;

3)血小板≥75×109/L;

4)血清总胆红素≤1.5×正常值上限(ULN)(如果患有吉尔伯特综合征或伴有肝转移的患者，允许其总胆红素≤3×ULN和直接胆红素≤1.5×ULN);

5)天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)≤3×ULN;伴有肝转移的患者，AST、ALT均需≤5×ULN;

6)肌酐<1.5×ULN;

9.具有生育能力的男性和育龄期女性必须同意从签署知情同意书开始直至研究药物末次给药后3个月内采取有效的避孕措施。育龄期女性在首次研究药物给药前≤7天内的血清妊娠检测结果必须为阴性;

五、主要排除标准

1.患者此前的抗肿瘤治疗史符合下列条件之一：

患者此前的抗肿瘤治疗史符合下列条件之一：

1) 此前接受的已经上市的针对 EGFR 突变的 TKI 药物治疗的末次给药时间距首次研究药物给药时间少于 14 天;

2) 其他细胞毒性药物或其他抗肿瘤药物的末次给药时间较首次研究药物给药时间少于 14 天;

3) 入组前 4 周内接受过重大手术(例如，胸腔内、腹腔内或盆腔内)，或 2周内接受过脑转移切除术，或者患者未从这些手术的副作用中恢复。胸腔镜活检和纵隔镜检查不算作重大手术，患者可在手术 1 周后入组;

4) 开始 PLB1004 治疗之前≤4 周行肺野的胸部放疗(包括全脑放疗)，对于所有其他部位(包括胸椎或肋骨放疗)，开始 PLB1004 治疗之前≤2 周接受过放疗，或患者尚未从放疗引发的不良事件中恢复至≤1 级(永久性放射性治疗损害除外)。允许患者在开始 PLB1004 治疗之前≤2 周接受骨病灶的姑息性放疗;

5) EGFR-TKI 敏感性相关的 EGFR 突变的患者，既往接受第三代 EGFR TKI(例如奥希替尼、阿美替尼等)治疗后，产生 C797S 突变(未产生 C797S的患者可入组);

6) 对参加剂量扩展阶段的患者：曾接受过 EGFR 20 号外显子插入突变或HER2 20 号外显子插入突变激酶抑制剂的治疗(包括但不限于波奇替尼、TAK-788 及其原料药或其他临床试验阶段的药物);

2.研究治疗首次给药前1周内和研究期间需要使用P-糖蛋白诱导剂(如利福平)或抑制剂(如利托那韦);

3.研究治疗首次给药前1周内和研究期间需要使用CYP3A4强抑制剂或诱导剂;

4.既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复(≥2级，但脱发除外;此前铂类治疗的患者存在的神经毒性恢复至≤2级);

5.存在脑膜转移或需要临床干预的CNS转移或恶性肿瘤相关的癫痫(有症状CNS转移已经得到控制的患者可以参加本次试验。在进入研究之前，患者的神经功能必须处于稳定状态，在临床检查中没有发现新的神经功能缺损，而且在CNS影像学检查中也没有发现新的问题。如果患者需要使用类固醇来治疗CNS转移，那么至少在进入研究前的两周，他们的类固醇治疗剂量已达到稳定);

6.任何严重的或不能控制的系统性疾病，包括但不限于：

1)不可控制的高血压(指治疗后收缩压>160 mmHg和/或舒张压>100 mmHg);

2)抗HIV(+)，或抗HCV和HCV-RNA均为(+)，或HBsAg阳性且HBV-DNA≥500 IU/ml;

3)角膜炎或溃疡性角膜炎发病期;

4)其他重度疾病或精神疾病或实验室异常，经研究者判断研究药物不适合患者或影响方案依从性;

7.心脏功能和疾病符合下述情况之一：

1)在静息状态下，筛选期心电图校正的QT间期(QTc)结果异常者，每次间隔4小时以上复测2次，3次心电图检查的平均QTc>470 ms;

2)任何重要的心律异常如室性心律失常、药物未能控制的室上性、结性心律失常和药物未能控制的其他心脏心律失常;

3)任何增加QTc间期延长的风险因素，例如低钾血症、遗传学长QT综合征，服用延长QT间期的药物;

4)美国纽约心脏病学会(NYHA)分级≥3级的充血性心力衰竭;

8.除了NSCLC之外，近3年内还被诊断有另外一种需要治疗的恶性疾病。完全切除的基底细胞和鳞状皮肤癌，以及完全切除的任何类型原位癌除外;

9.研究第1天前6个月内动脉血栓栓塞史(如中风、一过性缺血性发作或心肌梗死)。研究第1天前6个月内有出血倾向或高凝性凝血障碍;

10.既往有间质性肺疾病、药物性间质性肺疾病或需要激素治疗的放射性肺炎病史，或目前仍然接受药物治疗或其他临床干预措施或有目前存在的活动性肺间质病变;

11.吞咽困难，或患有活动性消化系统疾病，或接受过重大消化道手术，可能显著影响PLB1004的服用或吸收(如溃疡性病变、不可控制的恶心、呕吐、腹泻和吸收障碍综合征);

12.对研究药物的同类药物和辅料成分具有已知的超敏反应;

13.妊娠或哺乳期妇女;

14.目前参加另一项临床试验或在试验药物第一次给药前2周内接受了研究性药物;

15.研究者认为患者合并的疾病可能影响对方案的依从性;

16.不愿意或不能遵循方案流程。