临床试验招募【黑色素瘤L004】用药PD1/CTLA4双抗AK104

【黑色素瘤L004】PD1/CTLA4双抗AK104治疗晚期或转移性实体瘤

一、临床试验项目名称

评价抗PD-1和CTLA-4双特异性抗体AK104治疗选定的晚期或转移性实体瘤的有效性和安全性的多中心、开放性、 Ib/II期临床研究

二、适应症

黑色素瘤

三、试验药物介绍

肿瘤免疫治疗已成为目前抗肿瘤治疗的热点，抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4抗体药物再多种恶性肿瘤治疗中显示出较好的疗效和安全性。有临床研究显示，抗PD-1/PD-L1与抗CTLA-4抗体联合使用可能具有更好的疗效。AK104注射液是抗 CTLA-4 和 PD-1 双特异性抗体新药，是康方药业有限公司研发的一种人源化免疫球蛋白G1双特异性抗体，能够以高亲和力同时结合PD‐1和CTLA‐4，半衰期短，是一种新型的肿瘤免疫治疗药物，可能增强抗PD‐1/L1 和抗‐CTLA‐4 抗体联合应用的效果并减少治疗相关毒性。

四、主要入选标准

1.自愿签署书面知情同意书;签署知情同意书时年龄 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄);

2.东部肿瘤协作组织(ECOG)体能状况评分为0或1;

3.预期生存期≥3个月;

4.队列D：经标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤;疾病晚期阶段接受系统治疗(包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等)≤2线;

5.根据RECIST 1.1标准至少有一个可测量肿瘤病灶;

6.能够提供存档组织样本或新近获得的肿瘤组织样本;

7.良好的血液学、肾脏、心脏、凝血功能:

a)血液学(首次给药前7天内无输血)：

i.中性粒细胞绝对计数(ANC)≥ 1.5 ×109/L (1,500/mm3);

ii.血小板计数 ≥ 100 × 109/L (100,000/mm3);

iii.血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL;

b) 肝脏：

i. TBil ≤ 1.5 × ULN;对于有证据证实/怀疑患吉尔伯特病的受试者，TBil ≤ 3× ULN;

ii.AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN;对于患有肝转移的受试者，AST 和 ALT ≤ 5 × ULN;

iii.血清白蛋白 ≥ 28 g/L;

c)肾脏：

i.血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率* (CrCl) 计算值 ≥ 50 mL/min;

* 将采用 Cockcroft-Gault 公式计算 CrCl (Cockcroft DW,1976)

CrCL (mL/min) = {(140 – 年龄) × 体重 (kg) × F}/ (SCr (mg/dL) × 72)，其中男性的 F = 1，女性的 F = 0.85;SCr = 血清肌酐;

d)凝血功能：

i.国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间 ≤ 1.5 × ULN(除非受试者正在接受抗凝剂治疗，并且在筛选时凝血参数(PT/INR和aPTT)处在使用抗凝剂治疗的预期范围内);

8.同意自筛选开始至接受研究药物末次给药后的120天内避孕;

五、主要排除标准

1.队列B、C被诊断为EGFR基因突变或ALK基因重排的非小细胞肺癌;

2. 队列B、C被诊断为其他病理组织学类型的非小细胞肺癌受试者，包括鳞腺混合癌受试者、含小细胞肺癌、神经内分泌癌的混合癌;

3. 既往在首次给药前4周内接受过试验性药物治疗或使用过试验性器械;

4. 同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性、非干预性的临床研究或干预性研究的随访期;

5. 在首次给药前4周内接受最后一次抗肿瘤治疗，包括系统性化疗、放疗、免疫治疗、激素治疗、靶向治疗(小分子靶向治疗为首次给药前2周内)、全身性免疫调节剂(包括但不限于干扰素、白介素2和肿瘤坏死因子)。在首次给药前2周内曾接受具有抗肿瘤作用的中草药或中成药;

6. 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE 5.0版 0 级或 1 级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外;

7.患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近2年之内不需系统治疗的白癜风、脱发、格雷夫氏病、银屑病或湿疹，无症状或仅需要稳定剂量的激素替代治疗的甲状腺功能减退以及仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的I型糖尿病，或所患疾病在无外部触发因素的情况下不会复发;

8.活动性或既往记录的炎症性肠病(如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻);

9.在首次给药前14天内需要使用皮质类固醇(> 10 mg/日泼尼松等效剂量)或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者;

10.已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史;

11.首次给药前28天内接受过大型外科手术;

12.已知有间质性肺病的病史;

13.已知存在活动性肺结核;

14.已知原发性免疫缺陷病毒感染病史或HIV检测阳性;

15.未治疗的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒(HBV)DNA超过1000 IU/mL的HBV携带者、或活动性的丙型肝炎患者应排除。对于 HCV 抗体阳性的受试者，仅在HCV RNA 检测结果呈阴性的情况下，才有资格参与研究;

16.首次给药前4周内发生严重感染;

17.入组前存在脑膜转移、脊髓压迫、软脑膜疾病或活动性脑转移。如符合以下要求之一的受试者可以纳入：入组前存在中枢神经系统转移受试者, 未曾出现如神经功能障碍，癫痫或其它中枢神经系统转移症状和体征;入组前存在中枢神经系统转移受试者，已经接受治疗，并达到无症状;

18.有心血管疾病;

19.根据研究者的判断，采用反复引流或其他方法仍然无法稳定控制的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者;

20.在首次给药前的 30 天内接种了活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗;

21.已知对其他单克隆抗体产生重度超敏反应的病史;

22.已知对 AK104 制剂的任何成分过敏;

23.研究者认为可能会导致接受研究药物治疗有风险，或将干扰研究药物的评价或受试者安全性或研究结果解析的任何状况。