培美替尼(培米替尼，pemigatinib)是一种选择性FGFR 1-3 抑制剂

培美替尼(培米替尼，pemigatinib)单一疗法在晚期实体瘤患者中的药代动力学和药效学特征，并将 13.5 mg 每日一次作为进一步研究的推荐剂量。Pemigatinib 是一种强效和选择性 FGFR 1-3 抑制剂，在胆管癌、尿路上皮癌、复发性毛细胞星形细胞瘤、头颈癌、胰腺癌、胆囊癌、子宫癌和非小细胞肺癌中显示出药理学/临床活性。结果支持了导致培美替尼(培米替尼，pemigatinib)批准用于晚期FGFR2重排胆管癌的 FIGHT-202。研究结果还表明，pemigatinib 在其他多种FGFR癌症中的潜在益处重排和/或突变。FIGHT-101 研究的最终结果由位于美国德克萨斯州休斯顿的德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心癌症医学部癌症治疗研究系的 Vivek Subbiah 博士及其同事于 2022 年 2 月 14 日发表在肿瘤学年鉴。

由体细胞FGFR改变(激活突变、扩增和融合或重排)引起的失调 FGFR 信号传导与许多恶性肿瘤有关，包括膀胱尿路上皮癌、乳腺癌、胆管癌和肺癌。FGFR改变发生在广泛的肿瘤类型中，包括膀胱尿路上皮癌中的FGFR3突变和融合以及胆管癌中的FGFR2融合或重排。越来越多的证据表明FGFR改变是肿瘤发生的驱动因素，这促使在各种实体瘤(包括尿路上皮癌和胆管癌)中开发 FGFR 靶向疗法。

第一代 FGFR 酪氨酸激酶抑制剂如波纳替尼、多维替尼、乐伐替尼和尼达尼布是靶向 FGFR 以外的受体激酶的多靶点抑制剂。因此，由于毒性，通常无法在实体瘤中实现有效的 FGFR 抑制。这些限制促使人们开发了选择性 FGFR 抑制剂，例如培米加替尼。

培美替尼(培米替尼，pemigatinib)是一种有效的选择性口服 FGFR 1-3 抑制剂，已在基因定义的肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性，并已在具有某些FGFR改变的肿瘤患者中显示出临床益处。培美替尼(培米替尼，pemigatinib)在加拿大、欧洲、日本和美国被批准用于治疗患有先前治疗的、不可切除的、局部晚期或转移性胆管癌且伴有FGFR2融合或其他重排的成年患者。这些批准是基于注册 II 期、FIGHT-202研究的有效性和安全性结果，该研究对先前治疗的、不可切除的、局部晚期或转移性胆管癌患者进行，无论是否有FGF/FGFR改变。

FIGHT-202 的启动是由 FIGHT-101 令人鼓舞的安全性和有效性结果促成的，这是一项 I/II 期 pemigatinib 在难治性晚期恶性肿瘤患者中的剂量递增/剂量扩展研究。加入 FIGHT-101 剂量扩展队列的一个关键要求是存在肿瘤相关的FGF/FGFR改变。派米加替尼单药治疗队列的患者登记已完成，研究小组在《肿瘤学年鉴》中报告了接受派米加替尼单药治疗患者的 FIGHT-101的最终结果，包括安全性和耐受性、派米加替尼的药代动力学和药效学特征，以及两者之间的关系多发性恶性肿瘤疗效结果与FGF/FGFR改变状态之间的关系。

第 1 部分，剂量递增(3+3 设计)中纳入了符合条件的、未经分子筛选的晚期恶性肿瘤患者，以确定最大耐受剂量 (MTD)。第 2 部分(剂量扩展)评估了在 FGF/FGFR 活性相关或相关的肿瘤中推荐的 II 期剂量 (RP2D)。

总共包括 128 名患者，其中 70 名患者接受每天一次 1-20 mg 的培米加替尼间歇性(两周服用/一周休息)，58 名患者连续服用。没有报告剂量限制性毒性。≥4 mg 的剂量具有药理活性;未达到 MTD，RP2D 被确定为 13.5 mg，每天一次。

最常见的治疗中出现的不良事件 (TEAE) 是高磷血症(75.0%，≥3 级占 2.3%);最常见的≥3 级 TEAE 是疲劳(10.2%)。66 名患者(51.6%)、14 名患者(10.9%)和 13 名患者(10.2%)分别发生了剂量中断、剂量减少和 TEAE 相关治疗中断。

总体而言，实现了 12 次部分缓解，最常见于 5 例胆管癌，以及广泛的肿瘤，包括头颈部、胰腺癌、胆囊癌、子宫癌、尿路上皮癌、复发性毛细胞星形细胞瘤和非小细胞肺癌(每箱 1 箱)。中位缓解持续时间为 7.3 个月(95% 置信区间 [CI] 3.3-14.5)。FGFR融合/重排患者的总体反应率最高(25.0%;95% CI 8.7-49.1)，其次是 FGFR 突变患者(23.1%;95% CI 5.0-53.8)。

研究小组得出结论，培美替尼(培米替尼，pemigatinib)与可控的安全性、药效学和临床活性相关，在肿瘤中观察到反应并由 FGFR 融合/重排和突变驱动。

佩米加替尼单药治疗的 II 期研究正在多种肿瘤类型中进行，包括一项针对FGFR1重排的骨髓/淋巴肿瘤患者的研究(FIGHT-203)。此外，一项随机 III 期研究 (FIGHT-302) 正在进行中，以评估培米加替尼与吉西他滨加顺铂作为FGFR2重排晚期胆管癌患者一线治疗的疗效和安全性。