劳拉替尼用于一二代ALK耐药突变脑转移效果突出

劳拉替尼(Lorlatinib)上市，用于治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。2021年3月4日，FDA批准该药的补充申请，适应症扩展至ALK阳性NSCLC的一线治疗。2020年2月劳拉替尼上市，适应症为：用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK TKI抑制剂治疗进展后;或阿来替尼/色瑞替尼作为首个ALK TKI治疗进展后的ALK阳性晚期NSCLC。2021年7月12日，国家食品药品监督管理局药品评审中心官网显示，劳拉替尼两项申请已经被纳入拟优先评审，申请的适应症为：用于既往接受过一种或多种ALK TKI治疗的ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC。

劳拉替尼II期临床试验(NCT01970865)将228者根据既往是否使用过ALK抑制剂、使用ALK抑制剂的情况以及是否联合化疗分为试验1-5组(EXP1-5)。其中有1/4的患者在血浆或者组织中检测到ALK突变。59位患者既往使用过克唑替尼(EXP2-3A),ORR为73%，中位持续缓解时间(DOR)未达到，中位PFS为11.1个月。在139名患者既往接受过一个甚至2个以上二代TKI治疗患者中(EXP3B-5),ORR为40%，中位DOR为7.1个月，中位PFS为6.9个月。在克唑替尼耐药的患者中，劳拉替尼在无论有无ALK TKIs突变位点疗效均相当。而在一个或多个二代ALK TKIs失败的患者中，ALK突变患者的客观缓解率为62%，无突变组缓解率为32%;根据组织基因检测，ALK突变组PFS为11个月，无突变组为5.4个月。劳拉替尼在一二代TKI耐药且突变的患者中效果显著。

在EXP3B-5组中，颅内ORR为56.1%，颅外ORR为36.7%;劳拉替尼在第二代ALK TKI治疗后的颅内和颅外抗肿瘤活性具有临床意义，颅内与颅外ORR升高，特别是在治疗线较少的患者中。

在69例 ROS1阳性NSCLC患者中(NCT01970865)，中位随访时间21.1个月，未使用过TKIs的21名患者，ORR和颅内反应率分别为62%和64%;既往接受过克唑替尼的患者，ORR和颅内反应率分别为35%和50%。