尼达尼布适应症和注意事项

尼达尼布用于：

特发性肺纤维化(IPF)的治疗。

治疗具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺病 (ILD)。

减缓系统性硬化症相关间质性肺病 (SSc-ILD) 患者肺功能的下降速度。

警告和注意事项

肝受损： 中度(Child Pugh B)或重度(Child Pugh C)肝受损患者不推荐使用OFEV。轻度肝功能不全患者(Child Pugh A)可以减少剂量(每天两次，每次 100 毫克)进行治疗。考虑中断或停止治疗以处理不良反应。OFEV 适用于成人：

肝酶升高和药物性肝损伤

在 OFEV 治疗中观察到药物性肝损伤 (DILI) 病例。在临床试验和上市后期间，报告了非严重和严重的DILI病例。在上市后期间报告了具有致命结果的严重肝损伤病例。大多数肝脏事件发生在治疗的前三个月内。OFEV 与肝酶(ALT、AST、ALKP 和 GGT)和胆红素升高有关。在大多数情况下，随着剂量调整或中断，肝酶和胆红素的增加是可逆的。

在 IPF 研究中，大多数 (94%) ALT 和/或 AST 升高患者的升高低于 5 倍 ULN，大多数 (95%) 胆红素升高患者的升高低于 2 倍 ULN。

在具有进行性表型研究的慢性纤维化 ILD 中，大多数 (95%) ALT 和/或 AST 升高的患者升高低于 ULN 的 5 倍，大多数 (94%) 胆红素升高的患者升高低于 2倍ULN。

在 SSc-ILD 研究中，在 4.9% 的接受 OFEV 治疗的患者中观察到最大 ALT 和/或 AST 大于或等于 ULN 的 3 倍。

低体重(小于 65 公斤)患者、亚裔患者和女性患者肝酶升高的风险可能更高。尼达尼布的暴露量随着患者年龄的增长而增加，这可能导致肝酶升高。

在开始治疗之前，在治疗的前三个月定期进行肝功能检查，之后定期或根据临床指示进行肝功能检查。对于报告可能表明肝损伤的症状(包括疲劳、厌食、右上腹部不适、尿色深或黄疸)的患者，应立即进行肝功能检查。肝酶升高可能需要调整剂量、中断或停药。

胃肠道疾病

腹泻

事件的强度主要为轻度至中度，发生在前 3 个月内。

在 IPF 研究中，腹泻是最常见的胃肠道事件，分别在接受 OFEV 和安慰剂治疗的患者中分别为 62% 和 18%。腹泻导致永久性剂量减少 11% 和 5% 的 OFEV 患者停药，而安慰剂患者分别为 0 和不到 1%。

在具有进行性表型研究的慢性纤维化 ILD 中，分别在接受 OFEV 和安慰剂治疗的患者中报告了 67% 和 24% 的腹泻。腹泻导致 16% 的 OFEV 患者永久剂量减少和 6% 的停药，相比之下，安慰剂治疗的患者分别不到 1%。

在 SSc-ILD 研究中，腹泻是最常见的胃肠道事件，分别在接受 OFEV 和安慰剂治疗的患者中分别为 76% 和 32%。腹泻导致 22% 的 OFEV 患者永久剂量减少和 7% 的停药，而安慰剂患者分别为 1% 和 0.3%。

腹泻患者可能需要调整剂量或中断治疗。用充足的水合作用和止泻药(如洛哌丁胺)治疗出现腹泻症状，如果腹泻持续，考虑减少剂量或中断治疗。OFEV 治疗可以以全剂量(150 mg 每天两次)或减少剂量(100 mg 每天两次)恢复，随后可增加至全剂量。如果严重腹泻持续存在，请停止治疗。

恶心和呕吐

在 IPF 研究中，分别在接受 OFEV 和安慰剂治疗的患者中报告恶心和呕吐分别为 24% 和 7% 和 12% 和 3%。恶心和呕吐分别导致 2% 和 1% 的患者停用 OFEV。

在具有进行性表型研究的慢性纤维化 ILD 中，分别在接受 OFEV 和安慰剂治疗的患者中报告恶心分别为 29% 和 9%，呕吐分别为 18% 和 5%。恶心导致不到 1% 的患者停用 OFEV，呕吐导致 1% 的患者停用 OFEV。

在 SSc-ILD 研究中，分别在接受 OFEV 和安慰剂治疗的患者中报告了 32% 和 14% 的恶心和 25% 和 10% 的呕吐。恶心和呕吐分别导致 2% 和 1% 的患者停用 OFEV。

在大多数患者中，事件主要为轻度至中度强度。如果在适当的支持治疗(包括止吐治疗)后恶心或呕吐持续存在，请考虑减少剂量或中断治疗。OFEV治疗可以以全剂量或减少剂量恢复，随后可增加至全剂量。如果严重的恶心或呕吐没有解决，请停止治疗。

胚胎-胎儿毒性： OFEV 对孕妇给药时可能导致胎儿伤害，应告知患者对胎儿的潜在风险。应建议妇女在接受 OFEV 期间避免怀孕，并在治疗开始时、治疗期间和最后一剂 OFEV 后至少 3 个月使用高效避孕措施。尼达尼布不会改变 SSc-ILD 患者对含有炔雌醇和左炔诺孕酮的口服避孕药的暴露。然而，口服激素避孕药的功效可能会因呕吐和/或腹泻或药物吸收可能减少的其他情况而受到影响。建议服用口服激素避孕药的女性使用替代的高效避孕方法。在开始 OFEV 前和治疗期间酌情验证妊娠状态。

动脉血栓栓塞事件

在 IPF 研究中，分别在 2.5% 的 OFEV 和不到 1% 的安慰剂患者中报告了动脉血栓栓塞事件。心肌梗死 (MI) 是最常见的动脉血栓栓塞事件，发生在 1.5% 的 OFEV 和不到 1% 的安慰剂患者中。

在具有进行性表型研究的慢性纤维化 ILD 中，两个治疗组中不到 1% 的患者报告了动脉血栓栓塞事件和 MI。

在 SSc-ILD 研究中，在 OFEV 治疗和安慰剂治疗的患者中均有 0.7% 的患者报告了动脉血栓栓塞事件。在 OFEV 治疗的患者中有 0 例 MI 与之比较安慰剂治疗的患者为 0.7%。

治疗心血管风险较高的患者时要小心，包括已知的冠状动脉疾病。考虑对出现急性心肌缺血体征或症状的患者中断治疗。

出血风险

OFEV 可能会增加出血的风险。

在 IPF 研究中，10% 的 OFEV 患者报告了出血事件，而安慰剂患者为 7%。

在具有进行性表型研究的慢性纤维化 ILD 中，11% 的 OFEV 患者报告了出血事件，而安慰剂患者为 13%。

在 SSc-ILD 研究中，11% 的 OFEV 和 8% 的安慰剂患者报告了出血事件。

在临床试验中，鼻出血是最常见的出血事件。有非严重和严重出血事件的上市后报告，其中一些是致命的。只有在预期收益超过潜在风险时，才可在已知有出血风险的患者中使用 OFEV。

胃肠穿孔

OFEV 可能增加胃肠道穿孔的风险。

在 IPF 研究中，据报道，在 OFEV 患者中胃肠道穿孔的发生率低于 1%，而在安慰剂患者中为 0%。

在具有进行性表型研究的慢性纤维化 ILD 中，任何治疗组均未报告胃肠道穿孔。

在 SSc-ILD 研究中，在 OFEV 或安慰剂治疗的患者中均未报告胃肠道穿孔病例。

在上市后期间，已有胃肠道穿孔病例的报告，其中一些是致命的。在治疗近期接受过腹部手术、既往有憩室病史或同时使用皮质类固醇或非甾体抗炎药的患者时要小心。在发生胃肠道穿孔的患者中停止用 OFEV 治疗。如果预期益处超过潜在风险，则仅在已知有胃肠道穿孔风险的患者中使用 OFEV。

肾病范围蛋白尿： 在上市后期间报告了肾病范围内的蛋白尿病例。可用的组织学检查结果与伴有或不伴有肾血栓的肾小球微血管病一致。停用 OFEV 后观察到蛋白尿有所改善;然而，在某些情况下，残留蛋白尿持续存在。考虑对出现新的或恶化的蛋白尿的患者中断治疗。

不良反应

临床试验中观察到的不良反应如下：

特发性肺纤维化

报告的最常见不良反应(大于或等于 5%)是腹泻、恶心、腹痛、肝酶升高、呕吐、食欲下降、体重下降、头痛和高血压。

在用 OFEV 治疗的患者中报告的最常见的严重不良反应超过安慰剂，是支气管炎(1.2% 对 0.8%)和 MI(1.5% 对 0.4%)。与安慰剂相比，在 OFEV 患者中导致死亡的最常见不良事件是肺炎(0.7% 对 0.6%)、肺恶性肿瘤(0.3% 对 0%)和心肌梗塞(0.3% 对 0.2%)。在包括 MI 在内的主要不良心血管事件 (MACE) 的预定义类别中，0.6% 的 OFEV 报告了致命事件，而安慰剂患者为 1.8%。

具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺病

最常见的不良反应与在 IPF 中观察到的一致，还包括鼻咽炎、上呼吸道感染、尿路感染、疲劳和背痛。

在接受 OFEV 治疗的患者中报告的最常见的严重不良事件是肺炎(4% 对 3%)，超过安慰剂。3% 的 OFEV 患者和 5% 的安慰剂患者报告了导致死亡的不良事件。在导致死亡的不良事件中没有发现模式。

系统性硬化症相关间质性肺病

报告的最常见不良反应(大于或等于 5%)是腹泻、恶心、呕吐、皮肤溃疡、腹痛、肝酶升高、体重下降、疲劳、食欲下降、头痛、发热、背痛、头晕和高血压。

与安慰剂相比，在接受 OFEV 治疗的患者中报告的最常见的严重不良事件是间质性肺病(2.4% 对 1.7%)和肺炎(2.8% 对 0.3%)。在 52 周内，5 名接受 OFEV 治疗的患者(1.7%)和 4 名接受安慰剂治疗的患者(1.4%)死亡。在任一治疗组中导致死亡的不良事件之间没有模式。