尼达尼布：系统性硬化症相关间质性肺病的新适应症

尼达尼布：系统性硬化症相关间质性肺病的新适应症

尼达尼布Nintedanib (Ofev™) 是一种靶向促纤维化途径的口服三激酶抑制剂，已用于治疗特发性肺纤维化 (IPF)。基于在系统性硬化症相关间质性肺病 (SSc-ILD) 患者中进行的 III 期安慰剂对照随机对照临床试验的阳性结果，nintedanib 在美国和日本获得了用于治疗 SSc-ILD 的上市许可. 与安慰剂相比，尼达尼布在 52 周内显着降低了用力肺活量的年下降率。该试验中观察到的安全性与 IPF 患者报告的安全性一致，最常见的不良事件是胃肠道疾病，包括腹泻、恶心和呕吐，有时会导致尼达尼布停药或永久减少剂量。相比之下，严重的不良事件并不常见，主要与 SSc 的心肺受累恶化有关。本综述总结了尼达尼布开发过程中导致批准用于治疗 SSc-ILD 的里程碑，并涵盖了尼达尼布的作用机制、疗效结果和安全性概况以及未来前景。

尼达尼布在病理性纤维化机制中的作用

一系列实验报道，尼达尼布在体外和体内均显示出抗纤维化作用[ 6]。对培养的人肺和皮肤成纤维细胞的实验表明，尼达尼布治疗可抑制增殖、下调细胞外基质蛋白和抑制肌成纤维细胞分化。尼达尼布还抑制外周血单核细胞释放促纤维化介质，调节巨噬细胞极化并由此抑制其促炎反应。抗纤维化活性已在几种肺纤维化动物模型中得到证实，无论预防性和治疗性如何。另一方面，尼达尼布在 4 个独立的 SSc 动物模型中显示出显着疗效，涵盖疾病的不同方面 [ 6-8]。特别是，尼达尼布抑制了 Fra-2 转基因小鼠模型中的纤维化组织重塑，该模型在皮肤、肺和心肌中表现出血管、炎症和纤维化组织学发现，与 SSc 患者相当 [ 9 , 10 ]。这种效应的部分原因是阻止了受影响器官中 M2 巨噬细胞的积累，这表明尼达尼布的抗纤维化作用部分与抑制 M2 极化有关 [ 8 ]。此外，尼达尼布通过减少血管平滑肌细胞和闭塞肺血管的数量有效地减弱了 Fra-2 转基因小鼠的肺血管重塑 [ 8]。因此，nintedanib 发挥多种机制来抑制纤维化组织重塑，并且负责抗纤维化作用的潜在机制在病理条件下是可变的。

进行性纤维化 ILD，如 IPF，以肺泡上皮细胞损伤和随后的失调修复机制为特征，导致细胞外基质过度沉积和正常实质结构和肺功能丧失。在这个过程中，肌成纤维细胞被认为是肺纤维化发展中的标志性细胞 [ 11 ]。许多生长因子、细胞因子和趋化因子与常驻间充质细胞的增殖、迁移和肌成纤维细胞分化以及上皮-间充质转分化 (EMT) 和内皮-间充质转分化 (Endo-MT) 有关。PDGF 是一种有效的成纤维细胞有丝分裂原，通过刺激其增殖、迁移和存活在肌成纤维细胞的扩增中起重要作用。12 ]。在各种器官的纤维化病变中一直观察到 PDGF 的上调 [ 13 ]。在各种动物模型中，抑制 PDGF 受体的酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼)已被证明可以减少肺和皮肤的纤维化 [ 14 , 15 ]。在 IPF 患者的肺中检测到 FGF 水平升高以及上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和肌成纤维细胞上 FGF 受体的表达增加 [ 16 ]。体内消除 FGF 信号可减少肺纤维化并提高博莱霉素治疗小鼠的存活率 [ 17]。另一方面，VEGF 对血管生成和血管生成至关重要，其在组织纤维化中的作用仍存在争议，而大鼠的实验证据表明，抑制 VEGF 受体可能会减少组织纤维化 [ 18 ]