尼达尼布的安全性概况

尼达尼布的安全性概况

尼达尼布的主要消除途径是通过胆-粪系统排泄，肾脏排泄的贡献可忽略不计(<1%)[ 31]。肝功能受损患者的药物暴露量增加，因此，对于被排除在临床试验之外的肝硬化和中度或重度肝功能不全(Child-Pugh B 级和 C 级)患者，不应考虑使用尼达尼布治疗。Child-Pugh A 级患者可能会接受减少剂量的尼达尼布治疗，即每天两次 100 mg。由于尼达尼布是 P-糖蛋白的底物，与 P-糖蛋白抑制剂(例如酮康唑)或诱导剂(例如瑞福平)共同给药可能分别导致尼达尼布暴露量的增加或减少。除此之外，基于体外研究，预计不会因诱导或抑制细胞色素 P450 酶而导致尼达尼布的代谢药物-药物相互作用学习。尼达尼布与吡非尼酮、波生坦或西地那非之间没有临床相关的药代动力学药物-药物相互作用。妊娠期间禁用尼达尼布，因为它在与推荐人用剂量相当的药物暴露下对大鼠造成胚胎/胎儿致死和致畸作用。因此，应建议育龄女性在接受尼达尼布期间和最后一次给药后至少 3 个月避免怀孕。没有证据表明男性生育能力受损。

尼达尼布在 IPF 患者中的安全性已在 II/III 期临床试验中得到全面调查 [ 4 , 20 ]，长期扩展计划的数据与母体试验中观察到的安全性一致 [ 21 , 32 ]。此外，日本仍在对 IPF 患者进行所有病例的上市后监测，目前收集的数据已超过 60000 患者年的暴露量。在 SSc-ILD 的 III 期临床试验中观察到的安全性概况与 IPF 患者的安全性基本一致 [ 5]。在所有临床试验中，接受尼达尼布治疗的患者最常报告的不良事件是胃肠道 (GI) 疾病，包括腹泻、恶心和呕吐。导致停药或永久减少剂量的不良事件在尼达尼布组中比安慰剂组更常见，最常见的原因是胃肠道疾病 [ 4 , 5]。另一方面，尼达尼布组和安慰剂组之间的严重不良事件是平衡的，主要与基础疾病的肺部并发症有关，包括 ILD 和/或肺动脉高压 (PH) 恶化。在超过 52 周的 SENSCIS 试验中，尼达尼布组和安慰剂组的患者死亡频率几乎相同(分别为 3.5% 和 3.1%)，两组之间导致死亡的事件没有差异 [ 5]。总之，尼达尼布的已知安全性概况通常是有利的，因为怀疑与尼达尼布有关的严重不良事件不常见，但轻度或中度胃肠道疾病相当常见。考虑到尼达尼布预防肺功能衰退进展的作用机制和疗效，长期持续治疗对于获得尼达尼布对SSc-ILD的最大治疗效果至关重要。为此，对不良事件，尤其是胃肠道症状的管理至关重要。

腹泻是最常见的不良事件。在大多数患者中，该事件发生在治疗的前 3 个月内。大多数事件为轻度或中度强度，并通过对症治疗进行管理，但一些患者需要暂时中断和/或减少尼达尼布剂量。在 IPF 患者的 INPULSIS 试验中，尼达尼布和安慰剂治疗的患者分别报告了 62% 和 18% 的腹泻 [ 4 ]。腹泻导致 11% 的患者减少尼达尼布的剂量，4% 的患者停用尼达尼布。在 SSc-ILD 患者的 SENSCIS 试验中，尼达尼布和安慰剂治疗的患者分别报告了 76% 和 32% 的腹泻 [ 5]。腹泻导致 22% 的尼达尼布剂量减少和 7% 的尼达尼布停药。尽管尼达尼布的药代动力学与腹泻之间没有明确的相关性，但减少剂量通常可以改善症状。在两个治疗组中，SSc-ILD 患者的腹泻频率均高于 IPF 患者，这可能是因为 SSc 患者潜在的胃肠道受累，以及几乎一半的患者同时使用霉酚酸酯。出现腹泻症状时应使用充足的水分和止泻药物(例如洛哌丁胺和益生菌)进行治疗。如果对症治疗不能缓解症状，应减少尼达尼布的剂量或中断治疗。尼达尼布可以恢复，但最好从减少剂量(100 mg，每天两次)开始。

恶心和呕吐也是经常报告的不良事件。在大多数恶心和呕吐患者中，该事件的强度为轻度至中度。在临床试验数据中，由于 IPF 和 SSc-ILD 患者的这些不良事件，大约 3% 的患者需要停用尼达尼布 [ 4 , 5]。如果在适当的支持治疗(包括止吐治疗)后症状仍然存在，则可以考虑减少剂量或中断治疗。可以重新开始治疗，但最好从减少剂量开始。如果持续存在严重症状，应停用尼达尼布。值得注意的是，尼达尼布组比安慰剂组更多的患者报告体重和食欲下降作为不良事件。这与本质上患有胃肠道受累的 SSc 患者尤其相关，临床上难以将 SSc 的胃肠道表现与尼达尼布的不良事件区分开来。在尼达尼布治疗期间，必须仔细监测胃肠道症状和体重。

在 IPF 和 SSc-ILD 患者的临床试验中，大约 5% 的患者在接受尼达尼布治疗后报告肝酶升高至正常范围上限至少 3 倍的病例，但报告了严重的肝功能障碍<1% [ 4 , 5]。大多数肝脏事件是在治疗的前 3 个月内报告的，但这种不良事件在治疗期间的任何时候都会发生。因此，在尼达尼布治疗期间应仔细监测肝转氨酶和胆红素水平。在大多数情况下，肝酶升高在剂量减少或中断后是可逆的。如果转氨酶升高至正常范围上限的 3 倍以上，建议中断或减少尼达尼布的剂量。一旦转氨酶恢复到基线水平，尼达尼布可能会重新增加或以减少的剂量恢复，随后可能会增加至全剂量。如果任何肝功能检查升高与肝功能不全的临床体征或症状相关，例如黄疸，则应永久停止使用尼达尼布治疗。低体重(<65 kg)患者以及亚洲和女性患者肝酶升高的风险较高。一项小型单中心研究报告称，低体表面积与尼达尼布对 IPF 患者的肝毒性有关。33 ]。此外，尼达尼布的暴露量随患者年龄呈线性增加，这也可能导致发生肝功能障碍的风险增加。建议对有尼达尼布诱导的肝功能不全危险因素的患者进行密切监测。尽管该方案以减少剂量(100 mg，每天两次)开始，随后增加至全剂量可能是一种选择 [ 34 ]，但值得注意的是，没有证据表明使用这种剂量递增方案治疗的患者有效。当然，临床环境中需要排除肝功能障碍的其他原因，包括由伴随药物(如吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤)引起的肝损伤和伴随的肝病(如自身免疫性肝炎)。

动脉血栓栓塞被认为是 IPF 患者接受尼达尼布治疗的重要潜在风险;与安慰剂组相比，尼达尼布组更频繁地报告了心肌梗死 [ 35 ]。另一方面，在 SENSCIS [ 5 ] 中，与安慰剂组相比，尼达尼布的血栓栓塞风险并未增加。我们应该考虑 IPF 人群中心血管事件的高背景率 [ 36 ]。

VEGF 信号抑制可能与出血风险增加有关，通过失调的血管形成和修复介导，导致血管脆弱 [ 37 ]。在 IPF 和 SSc-ILD 患者中使用尼达尼布的临床试验中，尼达尼布组发生出血不良事件的患者发生率略高于安慰剂组 [ 4 , 5]。非严重鼻出血是最常见的，严重出血事件发生率约为 1%，尼达尼布治疗组和安慰剂治疗组发生率相似。临床试验不包括已知有出血风险的患者，包括具有遗传性出血倾向的患者或接受全剂量抗凝治疗的患者。因此，只有在预期收益大于潜在风险时，才应使用尼达尼布治疗这些患者。

由于 VEGF 抑制，肺动脉高压 (PH) 的发展或恶化是另一个问题。已知 IPF 和 SSc 患者发生 PH 的风险很大，包括由于呼吸系统疾病和/或缺氧导致的第 1 组肺动脉高压和第 3 组 PH [ 38 , 39 ]。因此，临床试验中排除了具有显着 PH 的患者。在动物模型中，VEGF 抑制随后暴露于缺氧导致 PH 的发展具有丛状病变，这是肺动脉高压的典型组织学特征 [ 40 ]。在 IPF 和 SSc-ILD 的临床试验中，尼达尼布和安慰剂组均观察到新的 PH 发生 [ 4 , 5]，尽管发生 PH 的患者数量太少，无法得出任何结论。然而，在 Fra-2 转基因小鼠中，尼达尼布治疗阻止了肺动脉高压的组织学特征 [ 8 ]。需要进一步的研究来调查尼达尼布在这种破坏性并发症的发展或恶化中的潜在作用。

根据抑制组织重塑的作用机制，尼达尼布可能会损害伤口愈合，尽管在临床试验中未观察到尼达尼布与安慰剂组相比伤口愈合受损的频率增加 [ 4 , 5 ]。在治疗既往有腹部手术史或有消化性溃疡病史、憩室病史或同时接受皮质类固醇或非甾体抗炎药的患者时应特别小心。尼达尼布不应用于晚期 GI 受累的 SSc 患者，例如假性肠梗阻，因为已有 GI 穿孔病例的报道。建议仅在大手术后至少 4 周开始使用尼达尼布，并且应考虑在围手术期中断尼达尼布。

在 SSc 患者中，指溃疡 (DU) 的发作增加或愈合延迟可能与尼达尼布治疗有关。这种担忧主要基于可能损害血管生成和伤口愈合的作用机制。在 SENSCIS 试验中，尼达尼布组和安慰剂组之间的新 DU 数量相当 [ 5 ]，但在试验中排除了基线时出现 >3 处手指溃疡的患者。对于存在多个活动性 DU 和/或反复 DU 病史的患者，应特别小心。

在 IPF 和 SSc-ILD 的临床试验中，尼达尼布和安慰剂治疗的患者均报告了呼吸道感染。在 SENSCIS 中，尼达尼布的肺炎发生率被报告为严重的不良事件，其数值高于安慰剂组(分别为 2.8% 和 0.3%)[ 5 ]。晚期 ILD 的存在以及同时使用皮质类固醇和/或霉酚酸酯明显增加了肺炎的风险。与尼达尼布调节巨噬细胞功能相关的潜在感染风险仍未得到解答。