他曲替尼(Taletrectinib)在克唑替尼预处理的ROS1+ NSCLC中效果

他曲替尼(Taletrectinib)在克唑替尼预处理的ROS1+ NSCLC中效果

根据第 2 期的初步数据，研究发现下一代 ROS1/NTRK 抑制剂他曲替尼 (AB-106) 在ROS1阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中引发了令人鼓舞的反应，毒性特征可接受信任试验 (NCT04395677)。1

在中国临床肿瘤学会 (CSCO) 2021 年年会上公布的结果显示，截至 2021 年 6 月 16 日，他曲替尼在 21 名幼稚患者的子集中获得了 90.5% 的确认客观缓解率 (ORR)克唑替尼 (Xalkori)，疾病控制率 (DCR) 为 90.5% (n = 19/21)。在接受过克唑替尼治疗的一部分患者(n = 16)中，该药物的确认 ORR 为 43.8%(n = 7)，DCR 为 75.0%(n = 12)。

在克唑替尼预处理亚组中的 3 名患者中检测到ROS1 G2032R 突变，并且所有这些患者都经历了肿瘤消退。具体而言，2 名患者对他曲替尼有部分反应，1 名患者病情稳定。

值得注意的是，在入组前有脑转移的 6 名患者中，颅内 (IC) 客观缓解率 (IC-ORR) 为 83.3% (n = 5)。

“我们对中期 2 期数据感到满意，这表明他曲替尼是安全且可耐受的，这是一种非常有前景的新疗法，用于ROS1融合阳性肺癌患者，”肿瘤科主任周才存博士，医学博士在上海肺科医院，在新闻稿中说。“在未接受过克唑替尼治疗的患者中，反应似乎特别令人印象深刻，虽然克唑替尼预处理的患者数量有限，但到目前为止，大多数患者继续从该药物中获益。”

他曲替尼(Taletrectinib)是一种选择性、血脑屏障渗透剂、下一代 ROS1/NTRK 抑制剂，旨在展示对ROS1融合以及克唑替尼耐药ROS1突变(主要是 G2032R)的有效活性。2此前，该药物已在ROS1融合阳性晚期 NSCLC 患者中显示出临床活性，这些患者要么未接受过 ROS1 TKI 治疗，要么曾接受过克唑替尼治疗。来自 2 项 1 期试验的数据表明，他曲替尼在该人群中具有可控的毒性特征。3

正在进行的多中心 2 期试验招募了组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，这些患者年龄至少为 18 岁，ECOG 体能状态为 0 或 1，并且根据 RECIST v1.1 至少有 1 个可测量的病灶标准。通过使用分子测定确定肿瘤组织中的ROS1融合，然后在中心实验室进行确认。

试验由 1 个部分组成。研究的第一部分有一个引入剂量滴定期，其中药物的每日剂量为 400 毫克(n = 3)和 600 毫克(n = 3)。在第 2 部分中，所有患者均接受每日 600 毫克剂量的他曲替尼。第 1 组患者是未接受过克唑替尼治疗的患者(n = 60)，第 2 组患者将包括曾接受过克唑替尼治疗的患者(n = 40)。

试验的主要终点是根据 RECIST v1.1 标准和独立审查委员会 (IRC) 评估的 ORR。关键的次要终点包括 ORR、缓解持续时间 (DOR)、无进展生存期 (PFS)、IC-ORR、IC-DOR 和 IC-PFS，每 RECIST v1.1 以及 IRC 和研究者评估。

2020 年 7 月至 2021 年 4 月期间，共有 40 名患者接受了他曲替尼治疗。研究参与者的中位年龄为 53.5 岁(范围 32-77 岁)，57.5% 为女性，77.5% 的 ECOG 体能状态为 1，60% 患有 IVB 期疾病，90% 患有腺癌。此外，15% 的患者有脑转移。

25% 的患者既往未接受过治疗，27.5% 仅接受过化疗，17.5% 仅接受过克唑替尼治疗，30% 既往接受过化疗和克唑替尼治疗。

在参加试验第一部分的 6 名患者中，5 名未接受过克唑替尼治疗，1 名曾接受过克唑替尼治疗。在参加第 2 部分的 34 名患者中，16 名未接受过克唑替尼治疗，18 名曾接受过克唑替尼治疗。在所有 21 名未接受克唑替尼治疗的患者中，ROS1融合通过中心实验室得到证实;在接受克唑替尼预处理的 19 名患者中，有 11 名确实如此。

在 2021 年 ASCO 年会上公布的先前结果显示，15 名未接受过克唑替尼治疗的他曲替尼患者的 ORR 为 93%(95% CI，68.1%-99.8%)，DCR 为 93%(95% CI，68.1%- 99.8%)。在 5 名克唑替尼预处理患者中，该药物的 ORR 为 60%(95% CI，14.7%-94.7%)，DCR 为 100%(95% CI，47.8%-100%)。

值得注意的是，3 名接受过克唑替尼治疗的患者被发现患有含有 ROS1 G2032R 突变的肿瘤，并且所有这些患者都被认为在接受他曲替尼治疗后肿瘤消退。

Tmax 是在他曲替尼给药后大约 3 至 4 小时，并且发现该药物的暴露增加是剂量依赖性的。数次给药后，他曲替尼在第 8 天达到稳态，蓄积比为 2 至 4。

关于安全性，85.0% 的患者经历了所有级别的治疗相关不良反应 (TRAE);12.5% 的 taletrectinib 经历了 3 级或更高的 TRAE。最常见的毒性包括腹泻(所有级别，55.0%)、恶心(所有级别，35.0%)、呕吐(所有级别，35.0%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(所有级别，57.5%;3 级或更高，10%)，丙氨酸氨基转移酶升高(所有级别，55%;3 级或更高，7.5%)，贫血(所有级别，17.5%)和中性粒细胞计数减少(所有级别，15.0%;3 级或更高，2.5%)。

信达生物高级副总裁周辉博士在新闻稿中表示：“我们很高兴看到他曲替尼的中期 2 期数据在中国最权威的临床肿瘤学会议之一 CSCO 会议上公布。” . “在中国，ROS1阳性患者目前的治疗选择有限。迫切需要新的疗法，他曲替尼具有良好的疗效和安全性结果，这为ROS1融合阳性的NSCLC患者带来了希望。”