艾沙康唑治疗侵袭性曲霉病和毛霉菌病感染

侵袭性真菌感染是造成显着发病率和死亡率的原因，特别是在免疫功能低下的宿主中。尽管近年来侵袭性念珠菌病的死亡率有所下降，但已注意到侵袭性真菌感染导致的死亡人数总体增加，这主要是由于侵袭性曲霉病和其他霉菌所致。1 – 4随着越来越多的患者接受免疫抑制治疗和更密集的化疗方案，处于危险中的患者数量也有所增加。

目前可用的抗真菌剂可用于治疗常规实践中遇到的大多数真菌病，然而，三唑类在疗效、药代动力学和药效学、药物-药物相互作用、治疗药物监测的需要(TDM)方面存在显着差异。 ) 和毒性。5考虑到肾毒性的发生率和静脉 (IV) 给药的要求，两性霉素 B 的使用存在问题，并且氟胞嘧啶不适用于大多数感染的单一疗法，并且对许多其他感染(包括曲霉属和毛霉目)缺乏有意义的活性. 棘白菌素是对抗侵袭性念珠菌感染的优秀药物，6然而，它们在曲霉菌病治疗中的应用仅限于联合治疗或补救治疗，它们仅与多烯联合用于治疗毛霉菌病。

水溶性前药 艾沙康唑isavuconazonium sulfate 专门开发用于促进 IV 给药，而不需要潜在的肾毒性赋形剂，如 β-环糊精，并显示出优异的口服生物利用度 (~98%)。7本综述将总结这种新型三唑在治疗曲霉菌和毛霉属感染中的作用。

SECURE 研究是一项 III 期、双盲、随机非劣效性研究，旨在比较艾沙康唑与伏立康唑在曲霉属的主要治疗中的疗效和安全性。或其他丝状真菌。57主要终点是意向治疗 (ITT) 人群中第 42 天的全因死亡率。主要次要终点是临床、真菌学、放射学和总体反应的复合终点，由盲数据审查委员会 (DRC) 评估。随机分配到艾沙康唑组的患者在第 1 天和第 2 天每天 3 次静脉注射 200 mg，然后每天静脉注射或口服 200 mg 一次。接受伏立康唑的患者在第 1 天每天两次静脉注射 6 mg/kg，然后在第 2 天每天两次静脉注射 4 mg/kg，然后从第 3 天开始每天两次静脉注射 4 mg/kg 或每天两次口服 200 mg。在 ITT 人群中，总共有 516 名成年患者被随机分组​​并接受治疗(每组 258 名)。两个治疗组的基线人口统计数据相似，尽管艾沙康唑组的男性较少，而伏立康唑组的急性髓细胞白血病患者较多。ITT 人群到第 42 天的全因死亡率为 18.6%(艾沙康唑)和 20.2%(伏立康唑;调整后的治疗差异：–1.0%;95% 置信区间：-7.8%，5.7%)。改良 ITT 人群治疗结束时的总体反应率为 35.0%(艾沙康唑)和 36.4%(伏立康唑)。该研究得出结论，艾沙康唑在侵袭性霉菌病的主要治疗方面不劣于伏立康唑，美国食品和药物管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 已批准艾沙康唑用于侵袭性曲霉病的治疗。6%(艾沙康唑)和 20.2%(伏立康唑;调整后的治疗差异：–1.0%;95% 置信区间：-7.8%、5.7%)。改良 ITT 人群治疗结束时的总体反应率为 35.0%(艾沙康唑)和 36.4%(伏立康唑)。该研究得出结论，艾沙康唑在侵袭性霉菌病的主要治疗方面不劣于伏立康唑，美国食品和药物管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 已批准艾沙康唑用于侵袭性曲霉病的治疗。6%(艾沙康唑)和 20.2%(伏立康唑;调整后的治疗差异：–1.0%;95% 置信区间：-7.8%、5.7%)。改良 ITT 人群治疗结束时的总体反应率为 35.0%(艾沙康唑)和 36.4%(伏立康唑)。该研究得出结论，艾沙康唑在侵袭性霉菌病的主要治疗方面不劣于伏立康唑，美国食品和药物管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 已批准艾沙康唑用于侵袭性曲霉病的治疗。

VITAL 研究是一项 III 期、开放标签、非比较性试验，评估艾沙康唑在患有肾功能损害的侵袭性曲霉病患者中或作为毛霉菌病的主要或补救治疗的疗效和安全性。58艾沙康唑 200 mg(IV 或口服)每天 3 次，共 6 次给药，然后每天 200 mg，直到侵袭性真菌病消退或≥180 天。结果包括第 42 天的死亡率和由独立 DRC 确定的总体反应。在入组的 149 名患者中，37 名已根据欧洲癌症研究和治疗组织/真菌病研究组的标准证实 (86%) 或可能 (14%) 患有侵袭性毛霉菌病。59第 42 天的死亡率为 37.8%。将来自 FungiScope 注册的 33 名接受两性霉素 B 治疗的患者与接受艾沙康唑作为毛霉菌病主要治疗的 21 名患者进行了比较。病例和对照组的死亡率没有显着差异(分别为 33.3% 和 41.3%)。无法确定艾沙康唑谷浓度、真菌分离物 MIC 和关键结果之间的关系，可能是由于可获得数据的患者数量相对较少。临床反应发生在艾沙康唑 MIC 范围和观察到的谷浓度范围内。FDA 已批准艾沙康唑用于治疗毛霉菌病，而 EMA 已批准艾沙康唑用于两性霉素 B 制剂不适合的患者。

安全性和耐受性

迄今为止，艾沙康唑已被证明具有相当良好的耐受性和安全性。在 SECURE 研究中，与伏立康唑相比，使用艾沙康唑的患者的研究药物相关不良事件 (AE) 显着减少(42.4% 对 59.8%;P <0.001)。经常与伏立康唑相关的不良事件，如视觉障碍、肝酶升高和光敏性，在艾沙康唑组中明显不常见。注意到的一些不太常见的副作用是低钾血症、外周水肿和输液相关反应。输液相关反应包括急性呼吸窘迫、寒战、呼吸困难和低血压。

VITAL 研究中显示了类似的 AE 结果。总共有 35/37 (95%) 名患者在治疗期间经历了一种或多种 AE，28 名 (76%) 患者有严重 AE。最常见的 AE 是胃肠道不适，例如恶心、呕吐和腹泻。在 VITAL 研究中，24 名患者停止艾沙康唑治疗，其中 6 名患者因 AE 停止治疗(恶性肿瘤复发或进展，2 名患者;急性肝损伤，2 名患者;大肠杆菌菌血症，一名患者;和恶心，一名患者)。总体而言，VITAL 试验中报告的 AE 在分布上与 SECURE 侵袭性曲霉菌病试验中报告的相似。没有器官特异性的严重 AE 模式，然而，与所有其他唑类药物一样，接受艾沙康唑的患者应监测肝酶。

艾沙康唑与同类其他三唑类药物的独特区别在于它具有剂量和浓度依赖性 QTc 间期缩短。7 QTc 缩短至 13 毫秒，每天 200 毫克一次，每天 600 毫克 24.6 毫秒，已在健康志愿者中显示。L 型钙通道的抑制是 QTc 缩短发生的机制。31这种效应的临床意义尚不清楚，然而，家族性短 QT 综合征患者不应接受艾沙康唑。

以患者为中心的观点

艾沙康唑有几个优点，这是其药理学所固有的，非常适合患者的便利性和依从性。与泊沙康唑和伊曲康唑不同，艾沙康唑的吸收不受食物影响，具有优异的口服生物利用度，接近 98%。7一旦患者临床稳定，这些方面很适合轻松进行 IV 到 PO 的转换。此外，到目前为止，几乎没有患者间的变异性表明可能不需要常规 TDM，但是，在做出任何支持或反对 TDM 的建议之前，需要对该领域进行进一步的研究。48 小时负荷期后艾沙康唑的给药为每天一次，每天服用两粒 186 毫克硫酸艾沙康唑胶囊，以增加患者的便利性和潜在的依从性。艾沙康唑的 IV 制剂不需要从环糊精载体中增溶，这消除了由增溶剂(包括 IV 伏立康唑)引起的肾毒性问题。60 , 61

在 SECURE 研究中，与伏立康唑治疗患者相比，艾沙康唑治疗患者的副作用减少(差异 17%)确实提供了显着优势。治疗的副作用可能会延长住院时间，在改变药物治疗或患者症状缓解时延迟额外的化疗，和/或导致患者痛苦(尤其是幻视)。这些不良事件的减少，同时保持抗真菌功效，是抗真菌武器库的一个受欢迎的补充。

伏立康唑的长期治疗与皮肤恶性肿瘤、62 – 64和高氟中毒有关，并伴有肾功能受损患者疼痛性外生骨疣的发展。65 , 66长期使用艾沙康唑的副作用尚未得到充分评估，然而，VITAL 研究中的几名患者接受了长期治疗而没有副作用。迄今为止，尚未发现皮肤恶性肿瘤，考虑到伏立康唑和艾沙康唑之间化学结构的差异，并且这种现象似乎不是类别效应，艾沙康唑不太可能导致高氟中毒。67

结论

艾沙康唑最近已被 FDA 和 EMA 批准用于治疗侵袭性曲霉病和毛霉菌病。与现有的抗真菌剂相比，这种新的三唑具有几个优点，包括与目前使用的药物相当的功效，副作用更少，有利的药代动力学参数，以及口服给药的优异生物利用度。未来研究检查艾沙康唑在预防侵袭性真菌感染中的作用、与其他药物联合使用以及是否需要常规使用 TDM 将进一步完善其在对抗这些高度病态且通常致命的感染中的作用。