普纳替尼在耐药/不耐受慢性期慢性粒细胞白血病患者中的剂量优化

正在进行的 OPTIC 2 期试验的主要分析表明，通过基于反应的给药方案，从每天 45 毫克开始，然后在患有耐药/不耐受慢性期慢性粒细胞白血病 (CP-CML)。

该研究结果由佐治亚州奥古斯塔奥古斯塔大学乔治亚癌症中心的医学博士 Jorge Cortes 在血液肿瘤学会 (SOHO) 年会上公布。

“这是一项重要的研究，因为它是第一项前瞻性评估基于反应的剂量减少，而不是基于毒性的剂量减少的研究，”科尔特斯博士解释说。

Ponatinib(普纳替尼) 是第三代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，在对第二代 TKI 治疗耐药/不耐受的 CP-CML 患者中显示出深度、持久的反应。

OPTIC(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02467270)的研究人员旨在评估基于 ponatinib 反应的给药方案在耐药/不耐受 CP-CML 患者中的安全性和有效性。

CP-CML 患者(对 ≥ 2 种 TKI 耐药/不耐受或 BCR-ABL1 T315I 突变)随机接受普纳替尼治疗，每天服用 3 种不同起始剂量中的一种：45 mg、30 mg 和 15 mg。当 45 毫克和 30 毫克队列中的患者达到国际量表 (BCR-ABL1IS) 测量的≤1% 断点簇区域-Abelson 转录水平时，剂量减少到 15 毫克。主要终点是 12 个月时 <1% BCR-ABL1IS，关键次要终点包括细胞遗传学和分子反应以及安全性结果。

该研究有 283 名参与者(队列：45 毫克，n=94;30 毫克，n=95;15 毫克，n=94)，中位年龄为 48 岁(范围，18-81 岁)。大多数 (99%) 患有耐药性疾病;大多数 (98%) 接受了≥2 TKI，超过一半 (55%) 接受了≥3 TKI。40% 的患者存在基线突变(≥1)，其中 23% 的患者存在T315I突变。

在 32 个月的中位随访中，47% 的患者仍在接受治疗(n=134：45-mg，n=50;30-mg，n=41;15-mg，n=43)，72%患者有 ponatinib 暴露≥12 个月。在 12 个月时，45-mg 队列的 44%、30-mg 队列的 29% 和 15-mg 队列的 23% 达到 ≤1% BCR-ABL1IS。45 毫克队列达到了预先指定的统计主要终点 ( P <.017)。45 mg 队列的 36 个月无进展生存率和总生存率分别为 73% 和 89%，30 mg 队列为 66% 和 89%，15 mg 队列为 70% 和 92%。

当患者按基线时的T315I状态分组时，在 45-mg 队列中，60% 的 T315I 突变患者、56% 的 T315I 以外的突变患者和 46% 的无突变患者在 12 岁时达到≤1% BCR-ABL1IS个月。在 30-mg 和 15-mg 队列中，25% 和 11% 的 T315I 突变患者、40% 和 33% 的其他突变患者以及 38% 和 28% 的无突变患者达到 ≤1% BCR- ABL1IS 12 个月。

最常见的≥3 级治疗出现的不良事件 (TEAE) 是血小板减少症 (27%)、中性粒细胞减少症 (17%) 和贫血 (7%)。在 45 毫克的队列中，动脉闭塞事件 (AOE) 和严重的 AOE 发生率分别为 10% 和 4%;在 30 毫克队列中分别为 5% 和 4%;并且分别在 15 毫克队列的 3% 和 3% 中。

“通过使用 3 种不同的给药方案，我们确实看到了所有三种剂量的良好反应，但显然 45 毫克和基于反应的剂量减少到 15 毫克为这些患者提供了最佳的风险收益值，特别是在高- 风险特征，”科尔特斯博士说。

披露：这项研究得到了武田制药有限公司的全资子公司 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. 的支持，以及 Incyte Corporation(威尔明顿，DE)的额外资金。请参阅原始参考资料以获取完整的披露清单。