普纳替尼/Blinatumomab 组合代表了对 Ph+ ALL 的有希望的无化学、无需 HSCT 的治疗

普纳替尼ponatinib (Iclusig) 和 blinatumomab (Blincyto) 的组合证明的疗效代表了一种潜在的无化疗造血干细胞移植 (HSCT) 保留治疗费城染色体 (Ph) 阳性急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者的疗效，根据在2021 年 ASCO 年会上虚拟提出的第 2 阶段研究 (NCT03263572) 的早期结果。1

试验结果显示，一线 Ph 阳性 ALL 患者(n = 20)的完全缓解(CR)率或病理 CR 率为 100%，而复发/难治性 Ph 阳性 ALL 患者的完全缓解率(CR)为 89% . 此外，一线 Ph 阳性队列中的患者的主要分子反应 (MMR) 为 100%，完全分子反应 (CMR) 为 85%。

“ponatinib 和 blinatumomab 的组合对 Ph 阳性 ALL 是安全有效的，”德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心白血病系助理教授 Nicholas James Short 医学博士在口头报告数据时说. “总体而言，ponatinib 和 blinatumomab 的新型无化疗组合似乎是一线和复发/难治性 Ph-ALL 以及淋巴母细胞期慢性粒细胞白血病 [CML-LBP] 的有希望的治疗方案。鉴于新诊断的一线 Ph 阳性 ALL 患者在首次缓解时未进行移植的特别有利的结果，这些数据表明该方案可作为该人群中有效的移植保留方案。”

化疗加 TKI 已成为新诊断的 Ph 阳性 ALL 的护理标准，第一代和第二代 TKI 的 5 年总生存率 (OS) 约为 35% 至 50%。2-4此外，虽然 ponatinib 在T315I突变患者中产生了有希望的活性，这种突变存在于高达 75% 的复发患者中，5 blinatumomab 已证明作为复发/难治性环境中的单药治疗，以及与达沙替尼联合使用在新诊断的患者中。6,7

该试验招募了新诊断或复发/难治性 Ph 阳性 ALL 以及淋巴加速或急变期 CML 的患者。之前接受过 1 到 2 个疗程的化疗，有或没有 TKI 的患者能够参加新诊断的队列。此外，患者需要年满 18 岁、ECOG 体能状态为 0-1 且肝功能良好才能入组。

未控制或活动性心血管疾病患者，包括3个月内有心肌梗塞、心血管意外或血运重建病史;左心室射血分数降低的充血性心力衰竭;室性心律失常心房;动脉或静脉血栓栓塞病史;或不受控制的高血压无法参加研究。其他排除标准包括显着的中枢神经系统 (CNS) 病理，但 CNS 白血病除外。

患者接受 30 mg 诱导剂量的 ponatinib 和标准剂量的 blinatumomab，在 4 周开始，2 周后停止。从那时起，患者接受了最多 4 个巩固周期的方案，随后是 ponatinib 维持 5 年，一旦患者达到 CMR，其剂量减少到每天 15 毫克。所有患者均接受了 12 剂鞘内化疗，并改变了阿糖胞苷和甲氨蝶呤的给药方式。

该试验的主要终点是一线队列中的 CMR 率，以及复发/难治性环境中的 CR/病理 CR 率。关键次要终点包括无事件生存期 (EFS)、OS 和安全性。

“迄今为止，已有 20 名一线患者接受了治疗，其中 10 名患有复发/难治性疾病，5 名患有 CML-LBP，”Short 解释说。“一线队列的中位年龄为 62 岁 [范围，34-83]。在 10 名复发/难治性 Ph 阳性 ALL 患者中，1 名对 [a] 先前的方案是原发性难治性的，4 名在第一次挽救治疗中接受治疗，5 名在第二次或以后挽救治疗中接受治疗。在 5 名 CML-LBP 患者中，3 名之前未接受过任何急变期疾病的治疗，1 名在第一次抢救中接受治疗，1 名在第二次抢救中接受治疗。”

其他数据表明，CML-LBP 患者队列的 CR 或病理 CR 率为 100%，MMR 率为 60%，CMR 率为 40%。此外，复发/难治性队列的 MMR 和 CMR 均达到 88%。总体而言，总体患者群体的 CR 或病理 CR 率为 96%，MMR 率为 91%，CMR 率为 79%。在研究期间，没有患者报告过早死亡。

在第一个治疗周期后，一线 ALL 队列的 CMR 率为 58%，MMR 率为 26%，16% 没有反应。此外，复发/难治性 ALL 队列中 75% 的患者和 CML-LBP 队列中 20% 的患者在第一个周期后出现 CMR，而两个队列中分别有 25% 和 80% 的患者没有反应。

在一线 ALL 组(n = 20)中经历 CR 或病理性 CR 的患者中，1 人在 CR 后因手术后出血和低血容量性休克死亡，而 19 人在不需要干细胞移植的情况下继续经历持续反应。值得注意的是，这方面的患者在 6 个月内没有复发。

在复发/难治性 ALL 队列中，有反应的患者(n = 9)中有 4 人继续接受 HSCT，其中 1 人复发并死亡。另一名患者复发并在复发时出现T315I和E255V突变。总体而言，该队列中的 3 名患者在不需要 HSCT 的情况下正在经历持续的反应，而 1 名患者因未知原因而死于研究。

在 CML-LBP 组中，2 名应答者 (n = 5) 复发，其中 1 人发展为髓系原始细胞期疾病，但目前仍存活并处于缓解期，而另一名在复发时出现L248V和Y253H突变，但目前仍存活并处于缓解期造血干细胞移植。此外，3 名患者在没有 HSCT 的情况下继续经历持续的反应。

中位随访 12 个月后，估计总体患者群体的 1 年和 2 年 EFS 分别为 76% 和 70%。此外，估计的 1 年和 2 年 OS 分别为 93% 和 80%。值得注意的是，复发/难治性 AML 队列的 1 年和 2 年 EFS 估计分别为 61% 和 41%，估计 1 年和 2 年 OS 分别为 80% 和 53%。此外，CML-LBP 组在 1 年和 2 年时的估计 EFS 率分别为 60%，以及 100% 的估计 1 年和 2 年率。

值得注意的是，该研究没有报告 4 级或更高的不良反应 (AE)。ALL 患者中与普纳替尼相关的常见 3 级 AE 包括脂肪酶升高(6%)、丙氨酸转氨酶升高(ALT;3%)、脑血管缺血(3%)、高血压(3%)、胰腺炎(3%)和深静脉血栓形成 (3%)。2 级 AE 包括皮疹 (11%)、ALT 升高 (3%) 和脑血管缺血 (3%)，1 级 AE 包括皮疹 (11%) 和 ALT 升高 (3%)。

根据 Short 的说法，尽管大多数与 blinatumomab 相关的 AE 在 ALL 患者中为 1 级或 2 级，但 1 名患者出现了 3 级脑病，通过皮质类固醇和治疗中断得以解决。常见的 2 级 AE 包括细胞因子释放综合征 (6%) 和震颤 (3%)，以及 1 名发生 1 级震颤的患者。