低剂量乐伐替尼治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者

背景：对放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (RRDTC) 患者进行 24 毫克/天的乐伐替尼治疗几乎无法耐受，剂量减少、中断和停药率很高。平衡治疗安全性与疾病风险仍然具有挑战性，亚洲的适当剂量仍不清楚。

患者和方法：回顾性收集了2015年10月至2020年6月来自台湾南部两个医疗中心的65例接受乐伐替尼治疗的RRDTC患者。分析药物耐受性、治疗效果和临床结果。

结果：开始使用不同剂量的乐伐替尼，但最终在前 3 个月内以 10 毫克/天的中位剂量维持。疾病控制率达到89.2%，其中部分缓解24.6%，病情稳定64.6%。10.8% 的患者出现疾病进展，最后增加到 40.0%。最终，治疗剂量实现了 26.1 个月(95% CI：17.1-NA)的中位无进展生存期(PFS)，而总生存期(OS)尚未达到(24.1∼NA)。总体而言，48 个月 PFS 率为 35.6%(95% CI：18.5-68.4)，48 个月 OS 为 54.3%(95% CI：41.2-71.7)。该剂量是可耐受的，剂量减少率为 44.6%，剂量中断率为 40.0%，且高级别不良事件较少。停药率仅为3.1%。然而，

结论：评估治疗强度、安全性和有效性，RRDTC 患者对低剂量乐伐替尼治疗具有良好的耐受性，并显示出可接受的药物疗效和结果。

关键词：乐伐替尼，放射性碘难治性分化型甲状腺癌，RRDTC，疾病控制率，DCR，无进展生存期，PFS，总生存期，OS

简明语言摘要

乐伐替尼的低维持剂量(10 毫克/天)对放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者具有良好的耐受性，剂量减少、中断、停药和不良事件较少。

低维持剂量乐伐替尼治疗可实现 89.2% 的疾病控制率和 26.1 个月的中位无进展生存期。

伴有骨转移或最大剂量暴露于 RAI(≥600 mCi)的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者对低维持剂量治疗的疗效可能较差。

前 3 个月对乐伐替尼的初始药物反应可以很好地预测结果。

介绍

甲状腺癌的发病率在世界范围内持续上升。通常，大多数分化型甲状腺癌 (DTC) 在手术后结合放射性碘 (RAI) 治疗几乎可以治愈。然而，据报道，疾病的持续性和复发率高达 30%。1 , 2并且这些患者中的 10~15% 可能会发展到具有局部浸润和/或远处转移的晚期。同时，这些患者中有 25%~50% 对 RAI 治疗无效;然后，管理变得非常具有挑战性。总体而言，RAI 难治性 DTC (RRDTC) 患者估计有 4-5 例/百万/年。之后，10 年生存率下降到 10%，预期寿命减少 3-5 年。3–6

乐伐替尼是一种获批的多激酶抑制剂 (TKI)，可显着延长 RRDTC 患者的中位无进展生存期(PFS，18.3 个月 vs 3.6 个月安慰剂)。7–10乐伐替尼治疗的 II 期研究确定了 25 毫克/天的最大耐受剂量，并开始了 24 毫克/天的剂量。11然而，任何级别和更高级别的不良事件 (AE) 的发生率分别为 97.3% 和 75.9%，这绝对限制了标准剂量的维持。据报道，临床实际剂量减少或中断分别为 59.0 ~ 73.6% 和 31.0 ~ 86.8%。8 , 12日本研究曾报道过，标准剂量 24 毫克/天的乐伐替尼具有显着更高的肝毒性和更高 (~90%) 的不连续率。7 , 9 , 13 , 14因此，平衡治疗强度、安全性和疾病带来的风险仍然具有挑战性。尤其是，如何管理亚洲人群可耐受的有效剂量仍不清楚。

因此，在台湾南部的两个医疗中心进行了一项回顾性观察研究，所有 RRDTC 患者都接受了低剂量的乐伐替尼治疗。我们通过疾病控制率 (DCR)、中位 PFS 和总生存期 (OS) 评估了药物疗效和结果的真实世界经验。我们的结果表明，低剂量(~10 毫克/天)的乐伐替尼治疗对 RRDTC 患者具有良好的耐受性，以达到可接受的结果，且剂量减少、中断、停药和 AE 级别相对较少。

患者和方法

本研究是在两个医疗中心的机构审查委员会(KMUHIRB-E (I)-20190014 和 CGMHIRB No. 201801270B0)批准后进行的。由于本研究是一项没有任何干预的回顾性观察研究，2015年10月至2020年6月在高雄医科大学和高雄长庚纪念医院接受乐伐替尼治疗的晚期RRDTC患者的知情同意允许对临床数据集进行审查. 所有的病历审查都是保密进行的，以符合赫尔辛基宣言。该研究包括 65 名 DTC 患者，他们都符合 RRDTC 标准，放射碘治疗的累积剂量≥600 mCi，存在任何 RAI 难治性新病灶或 RAI 狂热病灶并进行性扩大。

病历由两位作者独立审查，包括患者的东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态、病理学、AE、影像学证据显示的病变或疾病进展以及药物疗效。为确保医院间报告的一致性，根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本再次审查并标准化了放射性碘全身扫描、计算机断层扫描、骨扫描、磁共振图像或正电子发射断层扫描的所有肿瘤评估图像研究1.1 由一名专业核医学放射科医师完成。在乐伐替尼治疗的前3个月通过图像证据评估药物反应，然后保持3~6个月的间隔。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版记录 AE。使用 R4.0.2(R Core Team，2020)说明了研究人群的治疗时间表。所有患者从乐伐替尼治疗的开始日期开始进行初始跟踪，并分别根据记录的 PD 日期、死亡日期或随访结束日期标记 PD、死亡或审查的时间点。

统计分析

统计分析使用 Stata 14.0 版进行。(StataCorp。2015 年。Stata 统计软件：第 14 版。德克萨斯州大学城：StataCorp LP)。连续变量表示为频率(百分比)、平均值(标准偏差)或中位数(四分位距，IOR)。组间分类变量的差异通过Fisher精确检验估计。对于连续变量，使用 Kruskal-Wallis 检验和 Mann-Whitney U估计组间差异-test 用于每组的成对比较。每组的中位 PFS 和 OS 均以 95% 置信区间 (CI) 报告，所有患者的生存曲线和组分层均由 Kaplan-Meier 估计量说明。通过对数秩检验估计组之间的存活差异。P值小于 0.05 被认为具有统计学意义。

结果

参加本研究的患者接受了 0.4 至 48 个月的随访。中位随访时间为 17.1 个月，所有患者的治疗时间表见补充图 1。大多数招募的患者 (85.4%) 在开始乐伐替尼治疗前的 ECOG 表现评分为 0-1。肺主要被记录为最常见的转移性病变，其次是颈部和骨骼。30.8% 的患者发生了对邻近重要器官(包括颈动脉、颈静脉、气管或食道)的晚期局部区域侵犯。一些患者 (21.5%) 在乐伐替尼之前曾接受过其他 TKI 治疗