乐伐替尼与依托泊苷加异环磷酰胺在难治性和复发性骨肉瘤中显示出抗肿瘤活性

在复发/难治性骨肉瘤中，乐伐替尼的推荐 2 期剂量为 14 mg/m2。

根据发表在《柳叶刀肿瘤学》上的1 期多中心试验 (NCT02432274) 的结果，使用依托泊苷加异环磷酰胺治疗乐伐替尼 (Lenvima) 时发现了抗肿瘤活性，并且在难治性或复发性骨肉瘤患者中没有发现新的额外安全信号。

4 个月无进展生存 (PFS) 率为 51%(95% CI，34%-69%)。中位总生存期 (OS) 为 16.3 个月(95% CI，12.6–不可估计)，中位 OS 随访时间为 9.6 个月(IQR 7.5-18.6)。

在参加该研究的人中，30 名患者接受了队列 3A 的筛选，22 名患者接受了队列 3B 的筛选。在两组之间，有 10 名患者不符合研究条件。在队列 3A 中，7 名患者接受了起始剂量为每天11 mg/m 2至 24 mg/m 2 的乐伐替尼和依托泊苷(每天 100 mg/m²)加异环磷酰胺(每天 3000 mg/m²)。此外，队列 3A 中的 15 名患者以每天14 mg/m 2的剂量接受乐伐替尼，并使用相同的化疗骨架。来自队列 3A 的总共 15 名患者和来自队列 3B 的 20 名患者被纳入汇总分析。

所有患者以前都接受过抗癌治疗，大多数患者有肺转移。在随访期间，几名患者接受了抗癌治疗或进行了抗癌手术。

在该研究的第二阶段，乐伐替尼的推荐剂量确定为每天口服14 mg/m 2加上每天 100 mg/m 2依托泊苷加异环磷酰胺，剂量为 3000 mg/m 2在第 1 天至第 1 天静脉内给药每个 21 天周期 3 个，最多 5 个周期。

接受 11 mg/m 2乐伐替尼治疗的患者的中位治疗持续时间为 7.1 个月，而 14 mg/m 2乐伐替尼剂量组为 5.0 个月(95% CI，2.7-9.5)。然而，14 mg/m 2乐伐替尼组中有4名患者接受了一年以上的治疗。对于服用依托泊苷(IQR 4.0-5.0)加异环磷酰胺(IQR 4.0-5.0)的患者，lenvtinib 14 mg/m 2组患者的化疗周期中位数为5.0 。

在接受推荐的 2 期剂量的患者中，4 个月的 PFS 为 50%(95% CI，27%-73%)。中位 PFS 为 8.7 个月(95% CI，4.5-12.0)，PFS 中位随访时间为 5.8 个月(IQR，4.1-9.7)。

总共 9% (n = 3) 的 32 名可评估患者 (95% CI, 2-25) 达到了客观反应。反应的持续时间是不可估计的。在 35 名可评估患者(95% CI，54%-85%)中，71%(n = 25)实现了疾病控制，37%(n = 13)可评估患者(95% CI，21)实现了临床获益%-55%)。对于乐伐替尼 14 mg/m 2组中的患者，汇总了最佳总体反应。

治疗出现的不良反应 (TEAE) 导致 14% 接受 11 mg/m 2乐伐替尼的患者退出所有 3 种药物。最常见的 3/4 级 TEAE 是中性粒细胞减少 (77%)、血小板减少 (71%)、贫血 (54%) 和白细胞计数减少 (54%)。

11 mg/m 2乐伐替尼组中71% (n = 5) 的患者和 14 mg/m 2乐伐替尼组中 74% (n = 26) 的患者发生严重 TEAE 。11 mg/m 2组中的 4 名患者和 14 mg/m 2组中的 20 名患者经历了 TEAE，与研究药物相关。

在本研究或随访期间，研究期间发生 15 例死亡，最后一次治疗后 30 天以上发生 11 例死亡，其中 4 例被认为是紧急治疗。每组中有 2 名患者出现 5 级 TEAE，这被确定为疾病进展，与治疗无关。这包括呼吸困难、缺氧性脑损伤和恶性肿瘤进展。