孟加拉伊斯达拉帕替尼(Lapatinib/泰立沙)说明书

拉帕替尼(泰立沙)说明书

商品名：Lapacent

通用名：Lapatinib/拉帕替尼

制药商：Incepta Pharma/孟加拉伊斯达制药

规格：250mg-12片/盒

全部名称：拉帕替尼,泰立沙,泰克布,Tykerb,lapatinib,Lapanix

1.拉帕替尼适应症

用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。

2. 拉帕替尼用法用量

规格：250mg*70片，250mg*150片，250mg*30片

推荐剂量为1250mg，每日1次，第1～21天服用，与卡培他宾2000mg/d，第1～14天分2次服联用。

拉帕替尼，应每日服用1次，不推荐分次服用。饭前1h或饭后2h后服用。如漏服1剂，第2天不需剂量加倍。

妊娠级别D，孕妇禁用。是否通过乳汁分泌尚不清楚，哺乳期妇女应停止授乳。

老年人用药与年轻患者未发现有明显差异。

未对肾脏严重损害及透析患者做过临床试验，中重度肝损害的患者应酌减剂量。

口服管理

饭前至少1小时或饭后1小时

修改腹泻，心脏毒性，其他毒性，严重肝功能损害和CYP3A4相互作用的剂量(见剂量调整)

乳腺癌

HER2过度表达转移性乳腺癌

与卡培他滨联合用于治疗晚期或转移性乳腺癌患者，其肿瘤过度表达HER2并接受过包括蒽环类，紫杉烷和曲妥珠单抗在内的治疗

在第1-21天，在重复的21天周期中，在第1-14天连续地与卡培他滨(2000mg / m 2 /天PO分开q12hr)连续1250mg 每天

激素阳性和HER2阳性晚期乳腺癌

表明与来曲唑联合治疗激素受体阳性和HER2阳性乳腺癌的绝经后妇女，需要进行激素治疗

1500mg PO qDay连续给予来曲唑2.5mg 每天

剂量修改

降低LVEF

LVEF≥2级或LVEF低于机构正常下限时停止; 拉帕替尼可在恢复后以1000mg /天重新开始

腹泻

中断给药腹泻是3级或1级或2复杂功能(中度至重度腹部绞痛，恶心呕吐≥Grade2，性能下降的状态，发烧，败血症，粒细胞减少，坦率出血，或脱水)

当腹泻消退至≤Grade1时，可以较低剂量(从1,250 mg /天减少至1,000 mg /天或从1,500 mg /天减至1,250 mg /天)重新引入

4年级：永久停止

其他毒性

停止或中断其他毒性剂量≥2级

当毒性提高至≤Grade1时，可以标准剂量重新启动

毒性反复发生：可以较低的剂量重新引入(从1,250毫克/天减少到1,000毫克/天或从1,500毫克/天减少到1,250毫克/天)

CYP3A4抑制剂或诱导剂

伴随强效CYP3A4抑制剂：将剂量减少至500毫克/天

伴随强CYP3A4诱导：逐渐从1250毫克/天滴定高达4500毫克/天(HER2阳性转移性乳腺癌)或1500毫克/天高达5500毫克/天(激素受体阳性，HER2阳性乳腺癌)

严重肝功能损害(Child-Pugh C级)

HER2阳性转移性乳腺癌：将剂量从1250毫克/天减少至750毫克/天

激素受体阳性，HER2阳性乳腺癌：将剂量从1500毫克/天减少到1000毫克/天

3. 拉帕替尼不良反应

临床试验中观察到的大于10%的不良反应主要为胃肠道反应，包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等，皮肤干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困难及失眠等。与卡培他宾合用，不良反应有恶心、腹泻及呕吐，掌跖肌触觉不良等。个别患者可出现左心室射血分数下降，间质性肺炎。其最常见之副作用为肠胃消化道系统方面的副作用，即是恶心、呕吐、腹泻等症状，其他还有皮肤方面的红肿、搔痒、疼痛，以及疲倦等。另外还有极少见但是严重的副作用，包括心脏方面以及肺部方面。当病患出现二级以上的心脏左心室搏出分率下降时，必须停止使用，以避免产生心脏衰竭。当左心室搏出分率回复至正常值或病患无症状后两个礼拜便可以以较低剂量重新用药。与小红莓类类的化疗药品相比，拉帕替尼的心脏毒性为可逆的，不像小红莓类的不可逆性并有一生最多使用量，拉帕替尼并没有一生最多使用量。由于拉帕替尼是以肝脏CYP酵素系统代谢的药物，在使用其他具有诱导或是抑制CYP酵素的药物时，必须要注意剂量的调整。孕妇一般不应该使用拉帕替尼，因为其怀孕毒性分类为D，因此如果没有绝对的需要或是对母体有极大的利益，否则不建议孕妇或育怀孕者使用。

4.拉帕替尼禁忌

对泰立沙及同类过敏患者禁用。

5.拉帕替尼药理毒理

甲苯磺酸拉帕替尼片是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体(ErbB1)和人表皮因子受体2(ErbB2)。4种乳腺癌细胞株中BT474和SKBr3对拉帕替尼敏感，半抑制浓度为25和32nmol/L，MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感，半抑制浓度在微摩尔级别级别，对于膀胱癌的2种细胞株，RT112(ErbB1和ErbB2高度表达)和J82(ErbB1和ErbB2低度表达)，增强顺铂的疗效。在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。

6.拉帕替尼药代动力学

口服吸收不完全，而且个体差异较大，约4h后达到最大浓度(Cmax)，半衰期24h，每日给药后6～7d达到稳态。每天给药1250mg，Cmax为2.43μg/ml(1.57～3.77μg/ml)，血浆浓度时间曲线下面积(AUC)为36.2μg.h/ml(23.4～56μg.h/ml)。分开服用较每日1次AUC增加一倍，与食物同服，AUC增加3～4倍[3]。拉帕替尼与白蛋白及α1酸糖蛋白结合率高(>99%)，体外研究[4]证实，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白转运及P-糖蛋白的底物。单剂量终末半衰期为14.2h，多次给药后，有效半衰期延长至24h，主要由在肝脏中被CYP3A4和CYP3A5代谢，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。肾脏排泄极微，粪便中回收率约为口服剂量的27%。

7.拉帕替尼注意事项

(1)左室射血分数降低

(2)肝毒性

(3)重度肝损害的患者

(4)腹泻

(5)间质性肺病/肺炎

(6)QT延长

(7)药物相互作用

(8)对驾驶和操作机器能力的影响

8.拉帕替尼贮藏

密封，阴凉干燥保存。