印度阿培利司的作用效果

阿培利司是选择性PI3K抑制剂，对PI3Kα有明显的抑制作用｡在体外和体内模型中，编码PIK3CA的基因发生功能获得性突变，可激活PI3Kα和Akt信号通路､细胞转化和肿瘤生成｡在乳腺癌细胞系中，阿培利司可抑制PI3K下游靶点(包括Akt)的磷酸化，并在PIK3CA突变的细胞系中表现出活性｡在体内，阿培利司可抑制PI3K/Akt信号通路，抑制异种移植模型(乳腺癌模型)中的肿瘤生长｡阿培利司对PI3K的抑制作用可诱导乳腺癌细胞中雌激素受体(ER)转录增加｡在ER阳性､PIK3CA突变的乳腺癌细胞系的异种移植模型中，阿培利司与氟维司群联用与单用两药相比，显示出更高的抗肿瘤活性｡

SOLAR-1(NCT02437318)是一项多中心､随机､双盲､安慰剂对照试验,评价阿培利司+氟维司群与安慰剂+氟维司群治疗PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期进展性或复发性转移性乳腺癌患者的疗效｡纳入患者标准：①既往曾接受内分泌治疗及以芳香化酶抑制剂为基础的抗癌药物治疗;②联用或不联用CDK4/6抑制剂;③病情已进展或出现转移性乳腺癌｡共纳入572例HR+/HER2-晚期进展性或复发性转移性乳腺癌患者，平均年龄为63岁(年龄范围25~92岁),大多数患者为女性(99.8%)｡根据经筛查肿瘤组织的PIK3CA是否出现基因突变，将患者分为PIK3CA基因突变组和无PIK3CA基因突变组｡PIK3CA基因突变组的乳腺癌患者341例，随机分为试验组(阿培利司+氟维司群，n=169)和对照组(安慰剂+氟维司群，n=172)｡无PIK3CA基因突变组的乳腺癌患者231例，随机分为试验组(阿培利司+氟维司群，n=115)和对照组(安慰剂+氟维司群，n=116)｡具体治疗方案为试验组给予口服阿培利司300mg,对照组给予安慰剂口服，均为每日1次与食物同服，28d为1个疗程，同时试验组与对照组在第1个周期的第1天和第15天及其后疗程的第1天均肌内注射500mg氟维司群，直至疾病进展或出现不可接受的毒性｡临床疗效观察的主要指标为无疾病进展的生存周期(PFS),时限为36个月｡次要疗效指标为总应答率(ORR),时限为36个月｡

对于PIK3CA基因突变组患者，随访中位时间为20个月，试验组患者的PFS为11.0个月(95%CI:7.5~14.5),对照组患者的PFS为5.7个月(95%CI=3.7~7.4)｡2组比较，疾病进展或死亡的风险因子HR=0.65(95%CI:0.50~0.85,P<0.001),试验组较对照组明显延长了患者的PFS｡另外，试验组ORR为35.7%(95%CI:27.4%~44.7%),对照组为16.2%(95%CI:10.4%~23.5%),试验组的ORR显著优于对照组｡对于无PIK3CA基因突变组患者，随访中位时间20个月，试验组的PFS为7.4个月(95%CI:5.4~9.3),对照组的PFS为5.6个月(95%CI:3.9~9.1)｡2组比较，疾病进展或死亡的风险因子HR=0.85(95%CI:0.58~1.25),试验组较对照组未观察到明显差异｡SOLAR-1试验得出结论，阿培利司与氟维司群联用对曾接受过内分泌治疗后进展的HR+/HER2-且有PIK3CA基因突变的乳腺癌患者可显著延长患者的PFS,而在无PIK3CA基因突变的乳腺癌患者中疗效不显著｡