波齐替尼与HER2外显子20插入突变NSCLC的有希望的反应率相关

根据 2022 年 ESMO 靶向治疗期间正在进行的 2 期 ZENITH20 试验 (NCT03318939) 的队列 4 的数据，患有非小细胞肺癌 (NSCLC) 和 HER2 外显子 20 插入突变的患者受益于每天 16 毫克的一线波齐替尼剂量抗癌治疗会议。1

在接受该药物的 70 名患者中，确认的客观缓解率 (ORR) 为 41% (95% CI, 30%-54%)。在确定为可评估的 58 名患者中，波齐替尼的 ORR 为 50%(95% CI，37%-63%)。该研究达到了其主要终点，因为观察到的 30% 的下限超过了预先指定的 20% 的下限。

此外，在该人群中使用该药物的中位缓解持续时间 (DOR) 为 5.7 个月(范围，1.2-19.1+)，疾病控制率 (DCR) 为 73%(95% CI，61%-83%) .波奇替尼的中位无进展生存期 (PFS) 为 5.6 个月(范围，0.0-20.2+)。

“我们 ZENITH20 研究的第 4 组对携带 HER2 外显子 20 插入突变的初治肺癌患者显示出阳性结果，” Spectrum Pharmaceuticals 首席医疗官 Francois Lebel 医学博士在新闻稿中表示。2 “目前尚无批准用于具有这些突变的 NSCLC 患者的治疗方法。我们对这些发现感到鼓舞，并期待与 FDA 就未来的监管路径进行进一步讨论。”

多中心、多队列、开放标签的 2 期 ZENITH20 试验由 7 个 NSCLC 患者队列组成。3 先前接受过治疗的 NSCLC 和 EGFR 外显子 20 突变的患者包括队列 1;具有 HER2 外显子 20 突变的患者包括队列 2;那些未经治疗的 NSCLC 和 EGFR 外显子 20 突变的患者包括队列 3;那些未经治疗的 NSCLC 和 HER2 外显子 20 突变的患者包括队列 4。

队列 5 正在招募先前接受过治疗或未接受过治疗的 EGFR 或 HER2 外显子 20 插入突变患者;队列 6 正在招募那些患有 NSCLC 和经典 EGFR 突变的患者，这些患者在一线奥希替尼 (Tagrisso) 上取得进展并出现了额外的 EGFR 突变;队列 7 正在招募那些在EGFR 或 HER2 外显子 18 至 21 或细胞外或跨膜结构域中具有多种不太常见突变的 NSCLC 患者 。

在该试验的第 4 队列中，波齐替尼在患有HER2 外显子 20 插入突变的 NSCLC 患者中以每日一次或两次的给药策略进行了评估 。前 48 名患者每天口服一次，每次 16 毫克，然后在另外 22 名患者中每天两次，每次 8 毫克。如果患者出现毒性，两种方案都允许减少或中断剂量。

主要终点是每个中央评估和独立影像审查委员会使用 RECIST v1.1 标准的 ORR。关键次要终点包括 DCR、DOR 和 PFS，以及安全性和耐受性。

队列 4 中的中位年龄为 60 岁(范围为 27-88 岁)，37% 为女性。在数据截止时，70 名患者中有 20% 仍在接受治疗，中位治疗持续时间为 4.5 个月(范围，< 1-21)。

会议期间提出的其他研究结果显示，73% 的患者实现了疾病控制并经历了具有临床意义的肿瘤大小减小。

关于安全性，接受每日一次剂量的患者中有 90% 需要中断剂量，中位时间为 19 天至第一次中断，而接受每日两次剂量的患者中这一比例为 68%。接受每日两次剂量的患者首次中断的中位时间稍长，为 26 天。

此外，分别有 79% 和 64% 接受每日一次和两次波齐替尼剂量的患者减少了剂量。每日一次给药组首次剂量减少的中位时间为 36 天，而每日两次给药组为 33 天。

接受每日一次波齐替尼治疗的患者中，69% 的患者出现 3 级或更高级别的治疗相关不良反应 (TRAE)，而接受每日两次剂量的波齐替尼患者的比例为 68%。给药组中最常见的 TRAE 包括皮疹 (30%)、口腔炎/粘膜炎症 (19%)、腹泻 (14%)、甲沟炎 (7%) 和肺炎 (3%)。

2 名接受每日两次波齐替尼剂量的患者出现 4 级 TRAE;这些患者有低钾血症和低钠血症。

“[The] 安全性概况与 TKI 类别一致，并且通过 [每天两次] 给药改善了耐受性、剂量减少和中断，”不列颠哥伦比亚癌症内科肿瘤学部的研究作者 Sophie Sun，医学博士，FRCPC ，在关于数据的介绍中说。“[The] 3 级或更高级别肺炎的发病率很低。”

2021 年 12 月，向 FDA 提交了一项新药申请，寻求批准波奇替尼用于先前治疗的具有 HER2 外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。4 该申请得到 ZENITH20 队列数据的支持，该药物在在该人群中的 ORR 为 27.8%(95% CI，18.9%-38.2%)。此外，在该队列中，该药物的中位 DOR 为 5.1 个月(95% CI，4.2-5.5)，中位 PFS 为 5.5 个月(95% CI，3.9-5.8)。