吡非尼酮治疗非特发性肺纤维化(RELIEF)进行性纤维化间质性肺病患者

背景

吡非尼酮已被证明可减缓特发性肺纤维化 (IPF) 患者的疾病进展。然而，除了 IPF 之外，对于进行性纤维化间质性肺病 (ILD) 的治疗选择很少。鉴于 IPF 与其他进行性纤维化 ILD 之间的病理机制和临床相似性，我们旨在评估吡非尼酮对四种非 IPF 进行性纤维化 ILD 患者的疗效和安全性。

方法

我们在德国的 17 个具有 ILD 专业知识的中心进行了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行 2b 期试验 (RELIEF)。符合条件的参与者是年龄在 18-80 岁的患有进行性纤维化 ILD 的患者，这些患者有四种诊断：胶原或血管疾病(即结缔组织病相关 ILD)、纤维化非特异性间质性肺炎、慢性过敏性肺炎或石棉诱导的肺纤维化. 其他合格标准包括预计的 40-90% 的用力肺活量 (FVC)、预计的 10-90% 的肺一氧化碳弥散能力以及尽管进行了常规治疗，但预计 FVC 每年下降至少 5%，基于入学前 6-24 个月内的至少 3 次测量。既往接受过任何抗纤维化治疗的患者被排除在外。我们将患者(1:1)随机分配到口服吡非尼酮组(第 1 周每天 3 次 267 mg，第 2 周每天 3 次 534 mg，之后每天 3 次 801 mg)或匹配安慰剂组，添加到他们的持续用药。随机化是使用置换块随机化集中完成的，其中块大小由四个诊断组分层。患者、调查人员、统计学家、监测员和​​研究协调员在数据库关闭之前对治疗分配不知情。安慰剂对照研究期为 48 周(包括上滴定)。主要终点是意向治疗人群从基线到第 48 周的预测 FVC 百分比(FVC 预​​测百分比)的绝对变化，缺失数据通过最小平方差总和和已故患者归因于最低在秩 ANCOVA 模型中排名。此外，我们在研究过程中对 FVC % 预测纵向数据进行线性混合模型重复测量斜率分析，作为使用插补方法对意向治疗人群的主要终点进行预先指定的敏感性分析和事后敏感性分析最后一次观察结果结转 [LOCF] 和基于回归的多重插补程序。在接受至少一剂研究药物的所有患者中评估安全性。

发现

在 2016 年 4 月 5 日至 2018 年 10 月 4 日期间，我们将 127 名患者随机分配接受治疗：64 名患者接受吡非尼酮治疗，63 名患者接受安慰剂治疗。在对 127 名患者进行随机分组后，根据对缓慢招募引发的无效性的中期分析，该研究提前终止。48 周后，在 127 名患者的总体人群中，将诊断组作为一个因素的排名 ANCOVA 显示，与安慰剂相比，吡非尼酮组的 FVC % 预测值下降显着较低(p=0·043);当模型按诊断组分层时，结果相似(p=0·042)。将 LOCF 和多重插补方法应用于主要终点分析时，也观察到了显着的治疗效果。吡非尼酮组和安慰剂组在主要终点的中位差异(Hodges-Lehmann 估计)为 1·69 FVC % 预测值(95% CI –0·65 至 4·03)。在预测的 FVC % 的线性混合模型重复测量斜率分析中，治疗组和安慰剂组之间从基线到第 48 周的估计差异为 3·53 FVC % 预测(95% CI 0·21 至 6·86)，插补为预先指定的死亡人数，或预测的 2·79 FVC %(95% CI 0·03 至 5·54)，无需插补。吡非尼酮组 (2%) 发生 1 例死亡(非呼吸系统)，安慰剂组 (8%) 发生 5 例死亡(其中 3 例为呼吸系统)。两组中最常见的严重不良事件是感染和侵染(吡非尼酮组 5 [8%]，安慰剂组中有 10 个 [16%]);包括疾病恶化在内的一般疾病(吡非尼酮组 2 个 [3%]，安慰剂组 7 个 [11%]);和心脏疾病(吡非尼酮组 1 例([2%]，安慰剂组 5 例 [8%])。恶心(吡非尼酮组 2 例，安慰剂组 2 例)、呼吸困难(1一名服用吡非尼酮的患者，一名服用安慰剂的患者)和腹泻(一名服用吡非尼酮的患者)也被观察到。

解释

鉴于研究过早终止，应谨慎解释结果。尽管如此，我们的数据表明，在 IPF 以外的纤维化 ILD 患者中，尽管接受了常规治疗，但在现有治疗中添加吡非尼酮可能会减缓疾病进展，这可以通过 FVC 的下降来衡量。