孟加拉海湾伊布替尼(依鲁替尼/ibrutinib/亿珂)说明书

伊布替尼(亿珂)说明书

商品名：Ibrunib

通用名：ibrutinib/伊布替尼

制药商：Julphar Pharma(Gulf Pharma)/孟加拉海湾制药

规格：140mg-120胶囊/瓶(盒)

全部名称：伊布替尼，依鲁替尼，亿珂，Imbruvica，Ibrutinib，Ibrutix，Ibrunib

伊布替尼适应症:

治疗已经接受过至少一种其他化疗药物治疗的套细胞淋巴瘤(MCL;一种从免疫系统细胞开始的快速生长的癌症)患者，

治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL;一种始于白细胞的癌症)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL;一种主要始于淋巴结的癌症)患者，

治疗华氏巨球蛋白血症(WM;一种生长缓慢的癌症，起源于骨髓中的某些白细胞)，

治疗已经接受过某种化疗药物治疗的边缘区淋巴瘤(MZL;一种生长缓慢的癌症，起源于一种通常可以抵抗感染的白细胞)，

治疗慢性移植物抗宿主病(cGVHD;造血干细胞移植 [HSCT;一种用健康骨髓代替患病骨髓的程序] 的并发症)可能在移植后一段时间开始并持续很长时间) 在使用 1 种或多种药物治疗失败后。

依鲁替尼属于一类称为激酶抑制剂的药物。它通过阻断向癌细胞发出信号的异常蛋白质的作用起作用。这有助于阻止癌细胞的扩散。

我应该遵循哪些特别的预防措施?

在服用依鲁替尼之前

如果您对依鲁替尼、任何其他药物或依鲁替尼胶囊或片剂中的任何成分过敏，请告诉您的医生和药剂师。请向您的药剂师索取成分清单。

告诉您的医生和药剂师您正在服用或计划服用的其他处方药和非处方药、维生素、营养补充剂和草药产品。请务必提及以下任何一项： 抗凝剂(“血液稀释剂”)，例如华法林(Coumadin、Jantoven);抗真菌药，如氟康唑(Diflucan)、伊曲康唑(Onmel、Sporanox)、酮康唑(Nizoral)、泊沙康唑(Noxafil)和伏立康唑(Vfend);抗血小板药物，如氯吡格雷 (Plavix)、普拉格雷 (Effient)、替格瑞洛 (Brilinta) 和噻氯匹定;阿瑞匹坦(Emend);卡马西平(Carbatrol、Epitol、Tegretol、Teril);克拉霉素(Biaxin，Prevpac)，地高辛(Lanoxin);地尔硫卓(Cardizem、Cartia、Tiazac 等);红霉素(EES，红霉素，其他)，某些治疗人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 的药物，例如依法韦仑(Sustiva，在 Atripla)、茚地那韦(Crixivan)、奈非那韦(Viracept)、利托那韦(Norvir，在 Kaletra)和沙奎那韦(Invirase) ; 甲氨蝶呤(Otrexup、Rasuvo、Trexall、Xatmep);奈法唑酮; 苯妥英 (Dilantin, Phenytek); 利福平(Rifadin、Rifamate、Rimactane、其他);维拉帕米(Calan、Covera、Tarka 等);和泰利霉素(美国不再提供;Ketek)。您的医生可能需要更改您的药物剂量或仔细监测您的副作用。菲尼克斯); 利福平(Rifadin、Rifamate、Rimactane、其他);维拉帕米(Calan、Covera、Tarka 等);和泰利霉素(美国不再提供;Ketek)。您的医生可能需要更改您的药物剂量或仔细监测您的副作用。菲尼克斯); 利福平(Rifadin、Rifamate、Rimactane、其他);维拉帕米(Calan、Covera、Tarka 等);和泰利霉素(美国不再提供;Ketek)。您的医生可能需要更改您的药物剂量或仔细监测您的副作用。

告诉您的医生您正在服用哪些草药产品，尤其是圣约翰草。

如果您有感染或最近做过手术，请告诉您的医生。如果您吸烟，或者您是否患有或曾经患有糖尿病、心律不齐、高血压(高血压)、高胆固醇、出血问题或心脏、肾脏或肝脏疾病，请告诉您的医生。

告诉您的医生您是否怀孕、计划怀孕、母乳喂养或您是否计划生育孩子。服用依鲁替尼时不应怀孕。如果您是女性，您需要在开始治疗前进行妊娠试验，并且在使用依鲁替尼治疗期间和停止服药后 1 个月内应使用避孕措施来预防怀孕。如果您是男性，您和您的女性伴侣应在接受依鲁替尼治疗期间使用避孕措施，并在最后一次给药后继续服用 1 个月。如果您或您的伴侣在服用依鲁替尼期间怀孕，请立即致电您的医生。依鲁替尼可对胎儿造成伤害。

如果您正在进行手术，包括牙科手术，请告诉医生或牙医您正在服用依鲁替尼。您的医生可能会告诉您在手术或手术前 3 至 7 天停止服用依鲁替尼。

伊布替尼用法用量:

规格：140mg*30粒 140mg*90粒 140mg*120粒

本品应口服给药，每日一次，每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。

套细胞淋巴瘤(MCL):

本品治疗 MCL 的推荐剂量为 560mg(4 粒 140mg 的胶囊)，每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL):

本品治疗 CLL/SLL 的推荐剂量为 420mg(3 粒 140mg 的胶囊)，每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

不要打开、打破或咀嚼胶囊。

不要切割、压碎或咀嚼药片。

如果您错过了一剂 IMBRUVICA®，请在当天想起时立即服用

在第二天的正常时间服用下一剂 IMBRUVICA®

不要服用额外剂量的 IMBRUVICA® 来弥补错过的剂量

伊布替尼出现不良反应时的剂量调整:

出现任何≥ 3 级非血液学毒性、≥ 3 级伴感染或发热的中性粒细胞减少症或者 4 级血液学毒性时，应中断本品治疗。待毒性症状消退至 1 级或基线水平(恢复)时，可以起始剂量重新开始本品治疗。如果该毒性再次发生，应将剂量减少一粒胶囊(每日 140mg)。如有需要，可以考虑再减少 140 mg 剂量。如果在两次剂量降低后该毒性仍然存在或再次发生，应停用本品。

与 P450 3A(CYP3A)酶抑制剂同时给药时的剂量调整：

避免与强效或中效 CYP3A 抑制剂同时给药，可考虑使用 CYP3A 抑制作用较小的替代药物。

不建议合并使用需长期用药的强效 CYP3A 抑制剂(例如，利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、波西普韦、特拉匹韦、奈法唑酮)。短期使用(治疗 7 天或更短时间)强效 CYP3A 抑制剂(例如，抗真菌药和抗生素)时，考虑中断本品治疗，直至不需要再使用 CYP3A 抑制剂。

如果必须使用中效 CYP3A 抑制剂(例如，氟康唑、达芦那韦、红霉素、地尔硫卓、阿扎那韦、阿瑞吡坦、安泼那韦、福沙那韦、克唑替尼、伊马替尼、维拉帕米和环丙沙星)，应将本品剂量减至 140 mg。

患者合并使用强效或中效 CYP3A 抑制剂时，应该更密切地监测本品毒性体征。

肝损伤患者用药时的剂量调整：

轻度肝损伤患者(Child-Pugh A 级)的推荐剂量是每天 140 mg(1 粒胶囊)。中度或重度肝损伤患者(Child-Pugh B 级和 C 级)应避免使用本品。

漏服剂量：

如果未在计划时间服用本品，可以在当天尽快服用，第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。

特殊人群用药：

肝损伤：伊布替尼在肝脏中代谢。一项肝损伤研究的数据显示伊布替尼的暴露量增加。与肝功能正常的患者相比，轻度(Child-Pugh A 级)、中度(Child-Pugh B 级)和重度(ChildPughC 级)肝损伤患者在伊布替尼单次给药后的 AUC 分别增加 2.7 倍、8.2 倍和 9.8 倍。

尚未在 Child-Pugh 评分的轻至重度肝损伤的癌症患者中评估本品的安全性。

监测患者是否出现本品毒性体征，并且根据需要调整剂量。不建议中度或重度肝损伤患者(Child-Pugh B 级和 C 级)服用本品(参见【药代动力学】)。

妊娠试验：有生育能力的女性开始本品治疗前应确认其妊娠状态。

避孕女性：建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后1个月内避免怀孕。有生育能力的女性使用本品期间必须采取高效的避孕措施。使用激素避孕方法的女性还必须额外使用一种屏障避孕法。如果在怀孕期间服用本品或服用本品期间怀孕，应明确告知患者本品可能对胎儿造成危害。接受本品治疗后安全怀孕的时间尚不清楚。

男性：建议男性在服用本品期间以及结束治疗后 3 个月内避免生育。

亿珂不良反应:

1、一般性副作用：恶心、腹泻、疲劳、外周水肿、淤血、皮疹、关节痛、肌肉骨骼疼痛、上呼吸道感染、肺炎等。

2、伊布替尼严重副作用处理方法：

(1)出血：对有出血症状的患者进行监视。

(2)感染：对有发热和感染症状的患者跟踪监测以便及时处理。

(3)全血细胞减少症：为骨髓造血功能衰竭所导致的一种全血减少综合征。用药后应每月检查患者全血细胞计数。

(4)肾毒性：半数患者用药后出现肌酐水平增加至正常上限的1.5倍。 用药后定期监视患者肾功能和保持水化。

3、伊布替尼治疗各类不同病症的副作用：

(1)套细胞淋巴瘤用药后具体副作用为：疲惫贫血、恶心呕吐、腹泻、腹疼、便秘、皮疹、食欲降低、呼吸困难、上呼吸道感染、外周水肿、肌肉骨骼痛疼、瘀伤、血小板减少、中性粒细胞减少。

(2)慢性淋巴细胞白血病用药后具体副作用有：疲乏贫血、恶心眩晕、皮疹、发热、窦炎、口腔炎、腹泻或便秘、瘀伤、周边水肿、关节痛、肌肉骨骼痛、上呼吸道感染、血小板减少、中性粒细胞减少。

(3)华氏巨球蛋白血症用药后的具体副作用有：腹泻、贫血、疲乏、恶心、瘀伤、皮疹、肌肉骨骼疼痛、上呼吸道感染、血小板减少、中性粒细胞减少。

(4)慢性移植物抗宿主病用药后具体副作用是：疲劳、贫血、恶心、腹泻、瘀伤、肺炎、口腔炎症、肌肉筋挛、血小板减少、甚至出血。

使用 IMBRUVICA® 治疗期间出血问题(出血)很常见，也可能很严重并可能导致死亡。如果您同时服用血液稀释剂，出血风险可能会增加。如果您有任何出血迹象，请告诉您的医疗保健提供者，包括：便血或黑色粪便(看起来像焦油)、粉红色或棕色尿液、意外出血或严重或无法控制的出血、吐血或呕吐看起来像咖啡渣，咳血或血凝块，瘀伤加重，头晕，虚弱，意识模糊，言语改变，或持续很长时间的头痛或严重头痛。

使用 IMBRUVICA® 治疗期间可能会发生感染。这些感染可能很严重，并可能导致死亡。如果您在 IMBRUVICA® 治疗期间发烧、发冷、虚弱、意识模糊或其他感染迹象或症状，请立即告诉您的医疗保健提供者。

血细胞计数减少。IMBRUVICA® 的血细胞计数(白细胞、血小板和红细胞)减少很常见，但也可能很严重。您的医疗保健提供者应该每月进行血液检查以检查您的血细胞计数。

心脏问题。接受 IMBRUVICA ®治疗的人发生严重的心律问题(室性心律失常、心房颤动和心房扑动)、心力衰竭和死亡，尤其是心脏病风险增加、感染或患有心律问题过去。如果您有任何心脏问题的症状，例如感觉心跳加快且不规则、头晕目眩、头晕、呼吸急促、脚、脚踝或腿部肿胀、胸部不适或晕倒，请告诉您的医疗保健提供者. 如果您出现任何这些症状，您的医疗保健提供者可能会进行检查以检查您的心脏 (ECG) 并可能改变您的 IMBRUVICA® 剂量。

高血压(高血压)。接受 IMBRUVICA ®治疗的人发生了新的或恶化的高血压。您的医疗保健提供者可能会让您开始服用降压药或更换现有的药物来治疗您的血压。

第二原发癌。使用 IMBRUVICA® 治疗期间发生了新的癌症，包括皮肤或其他器官的癌症。

肿瘤溶解综合征 (TLS)。TLS 是由癌细胞快速分解引起的。TLS 可导致肾功能衰竭和需要透析治疗、心律异常、癫痫发作，有时甚至死亡。您的医疗保健提供者可能会进行血液检查以检查您的 TLS。

禁忌：

伊布替尼胶囊的主要禁忌就是对这个药物的成分有过敏反应的患者是禁止服用的。

注意事项：

(1)心血管系统疾病：高血压在伊布替尼的治疗中的发生率还是比较高的，高达23%，一般这种情况的话并不需要减少伊布替尼的剂量或者是停止治疗。室性心律不齐也是治疗中比较严重的不良事件之一，发生率在6%-16%左右，并发症主要是中风以及其他全身性血栓阻塞，死亡率还是比较高的。不过现有的数据还不能证明伊布替尼引发心律不齐、心脏骤停心源性猝死的作用，但是患者高领是自身心律失常的主要原因，用药前要注意疾病监测。

(2)血液系统疾病：出血主要归因于伊布替尼的脱靶效应，发生等级为1或2级，极少数的患者出现3级以及更高级别的出血，大部分等级的出血在伊布替尼组较常出现，血液毒性和血细胞减少也可能变现为中性粒细胞减少症、血小板减少或贫血症，主要发生的时间段是治疗早起且持续时间较短，与治疗中断无关。

(3)感染性疾病：伊布替尼感染的并发症中的大多数也是自限性的，通常在伊布替尼治疗的早期发生，且复发/难治性患者的肺部感染发生率往往高于未接受过治疗的患者，其他常见的感染性并发症包括皮肤感染和鼻窦炎也时有发生。

(4)其他：伊布替尼其他不良事件如疲乏、发热、寒战、外周水肿、皮疹、头痛、头晕、咳嗽等症状较为轻微，事件发生等级常为1或2级。

亿珂贮藏:

30℃以下保存。

作用机制：

伊布替尼是一个高效、高选择性的小分子BTK抑制剂，主要结合BTK活性位点Cys-481，抑制Tyr-223自身磷酸化，使BTK不能完全活化，影响其功能的正常进行。BTK在MCL中高表达，伊布替尼主要通过抑制BTK活性发挥作用，同时可减少抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-xl、Mcl-l的表达，共同诱导细胞凋亡。有研究显示，该药可以增加MCL患者外周血CD19+、CD5+，降低Ki-67、pERK、CD38、CXCR4数量，减少趋化因子pBTK、pPLCr2、pATK及细胞因子ni-10、CCL3、CCL4、TNF的分泌，抑制趋化因子CXCIJ2、CXCL13的粘附及迁移暡。最近，一项体外试验也显示BCR抑制剂通过降低自分泌因子、TNF等分泌，抑制MCL细胞与人骨髓基质细胞的粘附。上述机制各自发挥作用，共同阻碍MCL细胞生长促进其凋亡。

治疗效果：

伊布替尼(亿珂)首先在1期剂量递增试验(NCT00849654)中进行评估，以确定其最大耐受剂量，安全性，药代动力学(体内运动)，药效学(对身体的影响)和肿瘤反应。共有56名患有各种类型B细胞NHL的患者参加了该研究。该结果表明，伊布替尼被跨越不同类型B细胞NHL的耐受性良好的。

根据 开放标签2期试验(NCT01236391)的结果，FDA 于2013年批准伊布替尼用于治疗MCL患者。在试验期间，111名接受过至少一次治疗的患者每天接受伊布替尼治疗，直至疾病进展或副作用变得无法忍受。该结果表明，近66%的参与者看到他们的癌症缩小或治疗(称为总缓解率)后消失。

在2013年为伊布替尼CLL的治疗的决定是基于该结果一阶段1b/2试验(的NCT01105247)，其中85名患者复发或难治性CLL或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)接收伊布替尼。结果显示，近58%的参与者在治疗后癌症缩小。