阿卡替尼加或不加obinutuzumab与obinutuzumab加苯丁酸氮芥治疗初治慢性淋巴细胞白血病

阿卡布替尼加或不加obinutuzumab与obinutuzumab加苯丁酸氮芥治疗初治慢性淋巴细胞白血病

布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂改善了慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的结果，并提供了一种免化疗的选择 [ 1 ]。BTK 抑制剂依鲁替尼单独或与 CD20 抗体一起，在初治 (TN) CLL 中显示出比化学免疫疗法更好的疗效 [ 2 , 3 , 4 ]。然而，心血管毒性是持续使用依鲁替尼的一个问题 。

Acalabrutinib 是新一代选择性 BTK 抑制剂，获批用于 CLL/小淋巴细胞白血病 (SLL)。Acalabrutinib，单独或与 obinutuzumab，在临床试验中显示出良好的疗效 [ 7 , 8 ]。ELEVATE-TN 证明了 acalabrutinib-obinutuzumab 与 obinutuzumab-苯丁酸氮芥相比具有更好的疗效，在 TN CLL [ 9 ] 中具有可接受的耐受性。我们报告了 ELEVATE-TN 的 4 年随访结果。

ELEVATE-TN 是一项 3 期、随机、多中心、开放标签研究 (NCT02475681)，纳入年龄≥65 岁或 18-65 岁的合并症患者(累积疾病评定量表-老年评分>6，肌酐清除率 30-69 mL/min(Cockcroft-Gault)，患有 TN CLL 或 SLL 需要治疗，东部肿瘤协作组体能状态评分≤2，以及足够的血液、肝和肾功能 [ 9]。患者被随机分配 (1:1:1) 接受 acalabrutinib 100 mg 每天两次(直至疾病进展或不可接受的毒性)联合或不联合 obinutuzumab(固定持续时间，最多 6 个周期)或 obinutuzumab 加苯丁酸氮芥(最多 6 个周期)。在使用 obinutuzumab-苯丁酸氮芥进展的患者中，允许交叉使用 acalabrutinib 单药治疗。主要研究终点是独立审查委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)。初步分析后，研究者对 PFS 进行了评估。关键的次要/探索性终点是研究者评估的 PFS、研究者评估的总缓解率 (ORR)、总生存期 (OS)、不可检测的微小残留病 (uMRD) 率和安全性。该研究无法比较 acalabrutinib 与 acalabrutinib-obinutuzumab。入组前已获得所有患者的知情同意。研究细节先前已发表 [9 ]。

总共有 535 名患者被随机分组​​(acalabrutinib-obinutuzumab，n  = 179;acalabrutinib，n  = 179;obinutuzumab-苯丁酸氮芥，n  = 177)。中位年龄为 70 岁(范围，41.0–91.0);14% 具有 del(17)(p13.1) 和/或突变的 TP53，63 %具有未突变的免疫球蛋白重链可变 (IGHV) 基因(补充表 1)。

在中位随访 46.9 个月(范围，0.0-59.4)时， acalabrutinib-obinutuzumab 和 acalabrutinib 单药治疗组分别有 74.9%( n  = 134)和 69.3%(n = 124)的患者进行治疗(补充表 2)。obinutuzumab-苯丁酸氮芥组中的 69 名患者 (39.0%) 已转用 acalabrutinib。总体而言，25.1% 的 acalabrutinib-obinutuzumab 患者和 30.7% 的 acalabrutinib 患者停止治疗;22.6% 的 obinutuzumab-苯丁酸氮芥患者未完成治疗。终止治疗(acalabrutinib-obinutuzumab、acalabrutinib 和 obinutuzumab-苯丁酸氮芥)的最常见原因是不良事件(AE;分别为 12.8%、12.3% 和 14.7%)。

研究者评估的中位 PFS 未达到(含阿卡拉布替尼组)，而 obinutuzumab-苯丁酸氮芥为 27.8 个月(均P  < 0.0001;图 1A)。在事后分析中，acalabrutinib-obinutuzumab 与 acalabrutinib 相比也观察到了延长的 PFS(P  = 0.0296;图 1A);然而，该研究不足以进行这种比较。在高风险基因组亚组中，含 acalabrutinib 方案的 PFS 益处是一致的。在 del(17)(p13.1) 和/或TP53突变的患者中，中位 PFS 未达到(含阿卡拉布替尼组)，而 obinutuzumab-苯丁酸氮芥为 17.5 个月(均P  < 0.0001;图 1B); 在仅具有 del(17)(p13.1) 的患者中观察到类似的结果(补充图 1)。在未突变 IGHV 患者中，中位 PFS 未达到(含阿卡拉布替尼组)，而 obinutuzumab-苯丁酸氮芥为 22.2 个月(均P  < 0.0001);突变 IGHV 患者的任何治疗组均未达到中位 PFS。acalabrutinib-obinutuzumab 的总体 48 个月 PFS 率估计为 87.0%，acalabrutinib 为 77.9%，obinutuzumab-苯丁酸氮芥为 25.1%。在 acalabrutinib-obinutuzumab 和 acalabrutinib 单药治疗组中，del(17)(p13.1) 和/或TP53突变患者的 48 个月 PFS 率分别为 74.8% 和 76.2%，而患者的 48 个月 PFS 率分别为85.7% 和 77.1%具有未突变的 IGHV。